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前言：近日，中国人民解放军总医院卢实春教授团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了SILENSES研究II期扩展试验结果。该研究聚焦“信迪利单抗联合仑伐替尼”用于晚期不可切除肝癌的转化治疗，其5年随访数据填补了该领域的长期生存证据空白。研究结果显示，高达56%的不可切除晚期肝癌患者通过此方案成功“转化”，其中接受序贯手术的患者5年总生存（OS）率达到了令人瞩目的73.9%，远超历史数据。肝癌在线特此摘译，以飨读者。
一、研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的重要原因之一，在东亚地区尤其高发。对于早期HCC患者，根治性手术切除仍是获得长期生存的最佳治疗方式，其5年生存率可达到50%～70%。然而，由于HCC起病隐匿，超过一半患者确诊时已处于晚期或不可切除阶段，因此系统治疗成为此类患者的主要治疗手段。
近年来，免疫治疗联合抗血管生成治疗显著改变了晚期HCC治疗格局。IMbrave150研究证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼显著提高客观缓解率并延长总生存期。与此同时，越来越多研究显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能够获得更高的肿瘤缓解率，其中仑伐替尼是目前研究最广泛的TKI之一。现有研究表明，此类联合方案的客观缓解率可达到30%～50%，从而为原本不可切除的HCC患者提供后续手术机会。
在此背景下，“转化治疗（conversion therapy）”逐渐成为晚期HCC的重要治疗策略。其核心理念是通过系统治疗缩小肿瘤负荷，使原本无法手术切除的患者重新获得根治性切除机会。然而，目前关于HCC转化治疗的大部分证据仍来源于回顾性研究，存在样本量有限、治疗方案异质性较高以及随访时间不足等问题，因此关于最佳治疗策略及长期获益仍存在较大争议。
此前研究中，仑伐替尼联合抗PD-1抗体在不可切除HCC中已显示出较好的转化治疗潜力。在前期Ⅱ期研究中，ORR按mRECIST标准达到53.6%，按RECIST v1.1标准达到44.6%；31例患者实现成功转化，其中21例接受后续手术，R0切除率达到85.7%，病理完全缓解率达到38.1%。
本研究在此前基础上进一步扩大样本量，统一采用“信迪利单抗 + 仑伐替尼”固定联合方案，并延长随访时间，重点评估该转化治疗策略的长期生存获益及治疗持续性。
二、研究设计
本研究为一项前瞻性、单臂、Ⅱ期扩展研究，于2019年7月至2023年5月在中国人民解放军总医院开展，共连续筛查286例HCC患者，最终120例初始不可切除HCC患者纳入研究并接受转化治疗。
所有患者均接受：
· 信迪利单抗 200mg，每3周一次；
· 仑伐替尼口服（≥60kg：12mg；<60kg：8mg）。
研究中大多数患者均属于高肿瘤负荷晚期HCC：超过80%存在大血管侵犯；超过90%属于BCLC C期；约54%肿瘤直径超过10cm；约33%存在肝外转移；87%伴HBV感染；72%合并肝硬化。
研究主要终点为：
· 转化成功率；
次要终点包括：
· 总生存期（OS）；
· 无复发生存期（RFS）；
· 客观缓解率（ORR）；
· R0切除率；
· 病理缓解率；
· 安全性。
三、研究结果
1. 转化治疗效果
影像学评估显示：
· 按mRECIST标准，58%患者达到客观缓解；
· 按RECIST v1.1标准，46%患者达到客观缓解。
120例患者中，共67例（56%）实现成功转化。经过多学科讨论（MDT）及患者意愿评估后，其中60例进一步接受根治性肝切除手术。
在接受手术患者中：
· 85%的患者在治疗2～5个月内达到可切除标准；
· 中位系统治疗周期为5个周期；
· 中位治疗时间为3.5个月。
此外，影像学缓解程度与转化成功密切相关，无论采用mRECIST还是RECIST v1.1标准，均具有显著统计学意义（P<0.001）。
2. 手术及病理结果
60例接受手术患者中：
· 56%接受大范围肝切除；
· 34%接受门静脉癌栓切除；
· 23%接受区域淋巴结清扫。
围手术期结果显示：
· 中位手术时间240分钟；
· 中位术中失血量300ml；
· 中位术后住院时间8天。
病理评估结果显示：
· R0切除率达到97%；
· 35%患者达到病理完全缓解（pCR）；
· 42%达到病理部分缓解（pPR）；
· 23%为病理无缓解（pNR）。
进一步分析发现：
· 达到影像学CR的患者中，63%最终达到pCR；
· RECIST评估为PR的患者中，41%达到pCR。
不同病理缓解深度与患者预后密切相关：
· pCR患者生存最佳；
· pPR次之；
· pNR患者预后最差。
3. 生存结果
· 全队列中位随访时间为41个月。
整个队列：
· 中位总生存期（OS）为36个月；
· 1年、3年及5年OS率分别为70.8%、49.1%及42.6%。
接受手术患者生存明显优于未手术患者：
手术组：
· 1年OS率：93.3%
· 3年OS率：79.2%
· 5年OS率：73.9%
非手术组：
· 1年OS率：48.3%
· 3年OS率：20.0%
· 中位OS仅12个月。
死亡风险比（HR）为0.15（95%CI 0.08–0.28，P<0.001），提示接受转化后序贯手术可显著降低死亡风险。
为避免“immortal time bias（永生时间偏倚）”，研究进一步进行了Landmark分析及IPTW加权分析，结果均显示手术组长期生存获益依然显著。
术后患者中位无复发生存期（RFS）达到40个月：
· 1年RFS率：72.0%
· 3年RFS率：53.0%
· 4年RFS率：45.4%。
多因素分析显示：AFP下降；肿瘤最大缩小比例；后续接受手术；均为OS独立保护因素。相反：初始肿瘤直径较大；门静脉癌栓程度较重；影像学缓解较差；则与死亡风险增加相关。
4. 安全性结果
92%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中：31%发生3级及以上TRAEs。
最常见不良事件包括：
· 高血压（40%）
· 皮疹（30%）
· 手足综合征（28%）
· 发热（13%）
· 恶心（10%）
4例患者发生4级免疫相关心肌炎，另有4例发生5级严重不良事件，包括：
· 2例免疫相关心肌炎；
· 1例消化道出血；
· 1例免疫性肝炎合并大量腹水死亡。
手术相关并发症方面：
· 7%患者出现Clavien-Dindo III级并发症；
· 17%出现IV级并发症；
· 未发生手术相关死亡。
四、主要内容总结
· 信迪利单抗联合仑伐替尼在初始不可切除HCC中显示出较高转化成功率，56%的患者成功实现转化。
· 转化成功后接受根治性手术的患者获得了显著长期生存获益，5年总生存率达到73.9%。
· 病理缓解深度与长期预后密切相关，病理完全缓解患者生存最佳。
· AFP下降、肿瘤缩小程度及后续手术均是重要保护因素。
· 尽管存在一定免疫相关毒性，但总体安全性可控，未出现手术相关死亡。
· 该研究首次系统报道了不可切除HCC转化治疗后序贯手术的5年生存结果，为晚期HCC转化治疗策略提供了重要长期证据。