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压力负荷诱发的心力衰竭是心脏病患者的主要死亡原因之一。目前，尚无针对这种致残性疾病的高效治疗方法。心磷脂(CL)是一种线粒体特异性磷脂，在心脏健康中发挥着至关重要的作用。四亚油酰心磷脂(TLCL)是心磷脂的标志性成分，其消耗与人类和动物心力衰竭模型密切相关。溶血心磷脂酰基转移酶-1 (lysocardiolipin acyltransferase-1, ALCAT1)介导的病理性心磷脂重塑是否会通过消耗心脏中的TLCL而促进压力负荷诱发的左心室肥厚进展，目前尚不清楚。

2026年4月25日，以王友华为第一作者、史裕光为通讯作者在Cardiovascular Research发表题为“Targeting the ALCAT1 enzyme for the treatment of pressure-overload hypertrophy”的研究论文。该研究明确了ALCAT1是压力超负荷诱导心力衰竭线粒体病因的关键介质，同时也是高血压性心力衰竭的新型药物靶点，而ALCAT1小分子抑制剂Dafa则有望成为该疾病的潜在治疗药物。

慢性心肌压力超负荷常见于系统性高血压、先天性心脏病、缺血性心脏病及肺动脉高压等多种疾病。持续性高血压或无症状重度主动脉瓣狭窄等因素引发的慢性压力超负荷，会启动心肌肥厚反应；而进行性心肌肥厚会显著增加心力衰竭或心源性死亡的风险。因此，抑制心肌肥厚的发展已成为慢性心力衰竭治疗的潜在策略。为了探讨ALCAT1与压力超负荷诱导的心肌肥厚的关系，研究团队采用ALCAT1基因敲除的小鼠，通过主动脉缩窄(TAC)诱导心肌肥厚，同时，采用ALCAT1特异性的抑制剂Dafa干预TAC诱导的心肌肥厚。研究发现，ALCAT1基因敲除和抑制剂均能显著抑制TAC诱导的心肌肥厚、心肌纤维化和心脏功能紊乱(图1-图4)。

图1. ALCAT1基因敲除降低TAC诱导的心肌细胞肥大和心脏功能紊乱

图2. ALCAT1基因敲除降低TAC诱导的心肌纤维化和细胞凋亡

图3. ALCAT1的药理抑制Dafa可减轻TAC诱导的小鼠心肌肥厚和功能紊乱

图4. ALCAT1的药理抑制Dafa可减轻TAC诱导的小鼠心肌纤维化和炎性反应

压力超负荷性心肌肥厚会导致劳力性低氧，这与患者更严重的血流动力学异常和更高的死亡率相关。哺乳动物的心脏是一个高耗氧器官，其单位组织重量的耗氧量高于任何其他组织，因此对低氧引起的损伤高度敏感。然而，将低氧与压力超负荷性肥厚联系起来的分子事件仍不清楚。为了进一步探讨ALCAT1基因敲除和抑制剂对TAC和低氧诱导的氧化应激、炎症、凋亡和心肌肥厚mTORC1信号通路的影响，研究团队首先发现，在TAC小鼠的心肌肥厚和低氧诱导的原代心肌细胞中，ALCAT1蛋白表达均被低氧诱导显著上调，同时伴有HIF-1α表达的上调。为了证实ALCAT1在低氧诱导损伤中的致病作用，研究团队采用ALCAT1抑制剂Dafa药物抑制或敲除ALCAT1发现可防止TAC和低氧条件下HIF-1α、TXNIP、NLRP3和mTORC1蛋白表达的上调，从而显著减轻TAC小鼠心脏和分离的原代心肌细胞中的氧化应激、炎症和线粒体功能障碍(图5-图8)。

图5. ALCAT1基因敲除或者抑制剂降低TAC诱导的氧化应激、炎症和凋亡

图6. ALCAT1的抑制剂Dafa降低低氧诱导的氧化应激、炎症和凋亡

图7. ALCAT1的抑制剂Dafa降低低氧诱导的线粒体碎片化和功能紊乱

图8. ALCAT1敲除和抑制剂Dafa恢复TAC小鼠心肌mTORC1信号通路级联反应

研究团队进一步确定了ALCAT1在催化TAC诱导的心肌病中病理性心磷脂重塑的关键作用，发现基因敲除或抑制ALCAT1可以恢复TAC小鼠心肌细胞线粒体功能，阻止mtDNA的逃脱，抑制TAC诱导的心肌ROS产生和脂质过氧化产物MDA和4-HNE的生成。同时，研究还发现，TAC诱导线粒体质量控制蛋白表达紊乱，导致胞质DRP1向线粒体聚集，诱导线粒体碎片化和线粒体功能紊乱，ALCAT1抑制剂Dafa能显著改善线粒体质量控制，阻止TAC诱导的DRP1从胞质到线粒体的移位(图9-图10)。相应地，TAC诱导的心脏重塑导致了TLCL的耗竭，同时伴有心磷脂中DHA含量的富集及CL生成底物TG的减少。而Dafa抑制ALCAT1不仅能使TLCL水平恢复至假手术组水平，还能降低心磷脂中的DHA含量，且不影响总心磷脂水平(图11-图12)。因此，ALCAT1的缺失或被Dafa抑制显著降低了活性氧生成和脂质过氧化的水平，削弱了心磷脂重塑和脂质紊乱，从而恢复了TAC小鼠心脏中的线粒体动力学、mtDNA拷贝数和氧化磷酸化功能。

图9. ALCAT1 KO或者抑制剂Dafa干预防止TAC诱导的线粒体结构和蛋白紊乱

图10. ALCAT1基因敲除恢复TAC小鼠心肌细胞线粒体功能和脂质过氧化

图11. ALCAT1的药理学抑制可恢复TAC小鼠心脏中的TLCL含量

图12. ALCAT1的药理学抑制可恢复TAC小鼠心脏中的TG含量

综上，本研究揭示ALCAT1可作为治疗压力超负荷诱导心肌肥厚的新靶点。由于ALCAT1酶在心脏中表达最为丰富，且该酶完全“可成药”—小分子ALCAT1抑制剂Dafa成功地减轻了TAC诱导的心肌病和左心室功能障碍。本研究为未来通过靶向ALCAT1酶开发心脏病新型疗法提供了重要的理论依据和实验验证。

作者简介：王友华，陕西师范大学体育学院、运动心血管生物学研究所教授，博士生导师，美国马里兰大学(2011-2015)和德克萨斯大学博士后(2015-2017)。陕西省生理学会副理事长，心脏杂志编委，心功能信息学专委会常务委员。主持国家自然科学基金2项、国家社科基金1项，主持和参与省自然科学基金10余项。在Circulation Research、Cardiovascular Research、Antioxidants、J Physiol (London)、AJP-Heart and Circ等国内外知名期刊发表论文60余篇，获得陕西省科学技术一等奖1项、二等奖1项。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvag091/8662602