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阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，全球第七大死因。随着人口老龄化加剧，预计2050年痴呆患者将达1.39亿。AD病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结，但Aβ免疫疗法并未完全阻止临床AD进展，提示铁代谢紊乱、铁死亡等其他机制可能发挥关键作用。铁死亡是一种铁依赖性程序性细胞死亡，由脂质过氧化驱动；ACSL4是调控细胞铁死亡敏感性的核心酶，但其在AD中的具体机制尚待阐明。

华中科技大学的Furong Wang教授团队在本刊发表题为“ACSL4 in Alzheimer's disease: Pathogenetic mechanisms and potential therapeutic targets”的综述，系统阐述ACSL4结构、家族成员、调控机制，及其通过铁死亡、氧化应激和神经炎症参与AD病理的过程，并梳理靶向ACSL4的治疗策略。

1. 结构与功能

ACSL4含670个氨基酸，两个荧光素酶样结构域，主要定位于内质网、线粒体和过氧化物酶体。它催化花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA）等长链多不饱和脂肪酸转化为辅酶A酯，再经LPCAT3掺入磷脂酰乙醇胺，使膜磷脂易于氧化。ACSL4还参与类固醇生成、前列腺素E2释放及突触囊泡运输。

2. 精密调控网络

ACSL4受表观遗传及翻译后修饰精密调控。精氨酸甲基化（如CARM1介导的R339甲基化）和非编码RNA（如miR-130a-3p）影响其表达。PKCβII在Thr328位点磷酸化ACSL4，形成正反馈环路促进铁死亡；AKT磷酸化T624位点则促进其降解。泛素化双向调控ACSL4稳定性：FBXO10、NEDD4L等E3连接酶促进其降解；SYVN1则通过促进ACSL4多聚泛素化抑制铁死亡。SUMO化（TRIM28介导）和乙酰化（HAT1介导）亦参与调控。

3. 驱动铁死亡与AD病理

ACSL4催化AA/AdA转化为CoA酯，经LPCAT3掺入膜磷脂，再经LOX氧化生成磷脂氢过氧化物（PLOOH），驱动铁死亡。AD脑内铁过载通过Fenton反应产生ROS，加剧脂质过氧化。ACSL4与Aβ、tau病理形成恶性循环：铁过载促进APP表达和Aβ沉积，而Aβ和tau磷酸化又抑制GPX4抗氧化系统，放大脂质过氧化损伤（图1）。

图1 AD中铁死亡、Aβ积累与Tau磷酸化之间的交互作用（原文中Figure 3）

4. 促进氧化应激与神经炎症

铁死亡产生4-HNE、MDA等毒性醛类，损伤DNA、线粒体和细胞膜。AD患者脑内这些标志物水平升高。ACSL4通过AA代谢网络调控COX-2和LOX，产生前列腺素和白三烯等炎症介质。LPS刺激下，ACSL4下调VGLL4，进而激活NF-κB，促进IL-1β、IL-6等促炎因子释放。铁死亡释放的DAMPs（如HMGB1）进一步放大炎症（图2）。

图2 ACSL4调控的铁死亡加剧AD中的神经炎症（原文中Figure 6）

5. 治疗策略

天然抑制剂方面，褪黑素促进ACSL4泛素化降解；Triacsin C竞争性抑制ACSL4酶活性；β-羟基丁酸稳定ACSL4 mRNA，却减轻氧化应激；大川芎方经ACSL4/GPX4轴改善血管性认知障碍。合成抑制剂中，噻唑烷二酮类以非PPARγ依赖方式抑制ACSL4；AS-252424结合ACSL4的Gln464；Fer-1和依达拉奉通过清除自由基下调ACSL4。但这些药物存在特异性差、脑穿透性低、半衰期短等局限。

综上所述，ACSL4通过调控铁死亡敏感性、氧化损伤和炎症反应参与AD发病。靶向抑制ACSL4在多种AD模型中可改善认知、减轻病理。然而，现有抑制剂存在特异性差、药代动力学性质不佳、安全性数据缺乏等问题，且多处于临床前阶段。未来需开发高选择性、强脑穿透性、安全性好的ACSL4小分子抑制剂，并借助细胞特异性敲除等技术，阐明ACSL4在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞中的差异化作用，推动临床转化。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003472

引用这篇文章：

Guo Y, Jiang Q, Gu Z, et al. ACSL4 in Alzheimer's disease: Pathogenetic mechanisms and potential therapeutic targets. Genes Dis. 2026;13(4):101858.