2022年，人类迎来了新冠大流行的第三年。全球累计确诊病例逼近4亿，累计死亡人数575.7万，约50个国家新冠确诊病例超过100万例。对全世界而言，这是一场没有硝烟的战争。   从Alpha、Beta，到Delta，再到目前席卷全球的Omicron，科学家们一直在和新冠病毒进行赛跑。从病毒学层面，到真实世界的观察性研究，再到尸检结果，人们努力从不同角度去探究“新冠病毒感染后对人类的影响”。   新冠病毒进化图谱 图源：知乎   然而，即使是此前真实世界中的大型研究提供了很多数据以供分析，但由于是观察性试验，很难控制变量、明确因果关系，无法直观地展现人类感染新冠后的整个过程。于是，科学家们将目光投向了“人体病原体挑战试验”。   2月1日，来自帝国理工学院（Imperial College London）的传染病学家、华裔教授Christopher Chiu团队在爱尔兰制药公司Open Orphan、英国政府疫苗工作组、临床公司hVIVO的支持下，发表了全球首个“让人类故意感染新冠”的试验研究论文。   该研究挑选了“低风险”的健康年轻人群，“故意”让他们感染新冠病毒，精准测量感染新冠病毒后的病毒动力学、人体免疫反应、传播动力学、感染情况等。这是世界上第一个详细监测“从新冠感染到病毒消除”整个过程的研究，经过了严格的伦理审查，为未来临床政策与抗疫措施提供科学依据。   图源：Research Square   本试验纳入了36名年龄在18-30岁、未接种过疫苗且未感染过新冠的健康志愿者，通过滴鼻剂对他们感染小剂量（10 TCID50）的新冠病毒。接着，研究人员在隔离环境中对志愿者的整个感染过程进行监测，并在感染者出院后进行12个月的随访。值得一提的是，志愿者将为此获得4000多镑的报酬（合计人民币约35000元）。   在全部的36人中，有18人经过PCR检测证实感染，即50%的志愿者感染了新冠病毒。试验中的感染率达到了50%-70%的目标感染率，且该模型被证明比自然感染有着更高的暴露率。   人类挑战试验过程 图源：HVIVO Flucamp     年轻志愿者在新冠感染后出现了什么症状？ 嗅觉障碍的发生率有多高？   本次试验中，新冠病毒感染后出现症状的速度快，平均时间为42小时（<2天），明显短于WHO专家普遍认为的潜伏期5-6天。   在18名被感染者中，有89%出现了症状。病毒感染后的2-4天，16人症状开始明显，包括鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、喉咙痛等，有些志愿者还经历了头痛、肌肉酸痛、疲劳等全身症状，7人出现了发烧（体温>37.8℃）的情况。症状出现的高峰期与鼻腔中病毒载量的峰值密切相关，显著晚于咽喉的峰值。   病毒感染后症状   好消息是，所有感染者的症状均为轻度至中度，感染部位局限局限于上呼吸道，未出现肺部变化。即使不给予治疗，大多数感染者在3个月内便能清除体内病毒。   嗅觉障碍是一项极受关注的新冠感染常见症状。本研究中，有12名被感染者报告了不同程度的嗅觉障碍，大多出现在鼻腔病毒载量峰值后，有50%出现了嗅觉完全丧失。大多数人在感染的28天后逐渐恢复了嗅觉，但仍有61%的被感染者在第28天报告了一定程度的嗅觉障碍。病毒感染的3个月后，还有3人未完全恢复嗅觉。   综上，年轻志愿者在新冠病毒感染后仅出现轻到中度的症状，引起的健康风险并不严重。嗅觉障碍是新冠感染后的一个常见症状，但在有些个体中会持续较久。
    鼻拭子和咽拭子的高灵敏度时期分别为何？   对新冠病毒的检测是抗疫过程中的重要环节。研究人员发现，在新冠病毒感染初期，从感染后40h（约1.67天）开始，咽拭子可测出“阳性”，明显早于鼻拭子（58h，约2.4天），提示感染首先发生于喉咙。   此后，被感染者体内病毒载量迅速增加，分别在感染112h（约4.7天）和148h（约6.2天）后，在喉咙和鼻子中的病毒载量达到峰值，这往往是症状最显著的时候。然而在峰值时，鼻子中的病毒含量远高于喉咙，前者的病毒载量比后者高出约16%。   鼻腔和咽喉病毒载量对比图   按照病灶形成测试法（Focus Forming Assay，FFA，即出现症状）来评判，从感染到鼻腔和咽喉中完全清除病毒的平均时间分别为244h（10.2天）和208h（8.7天）。相比之下，检测水平相对高的PCR技术能测到病毒的时间更长，在感染后的12天仍能在鼻腔中检测到病毒，部分甚至长达14.6天。   FFA和PCR检测到病毒的最后一天   该结果，一是提示正确佩戴口罩的重要性，二是为核酸检测到底选鼻拭子还是咽拭子提供科学依据。     抗原检测能否替代核酸检测？   本次试验中，研究人员还测试了侧向流动检测（Lateral Flow Assay, LFA）抗原检测（下面简称：LFA抗原检测）在整个感染过程中的表现情况，与鼻、咽拭子进行对比。   抗原检测试剂盒 图源：网络   结果显示，LFA抗原检测能在PCR核酸检测首次测出“阳性”后的约24-48h内测出正确结果，在感染后的4天后，LFA抗原检测表现出高灵敏度，甚至可替代PCR核酸检测。也就是说，在人体内病毒水平较低的情况下，抗原检测的灵敏度不敌核酸检测，但在病毒载量升高后，抗原检测是很准确的。研究人员还认为抗原检测可以用来识别具有新冠病毒传染性的患者。   试验数据还显示，在病毒感染后出现症状前，如果每天进行LFA抗原检测，90%以上的情况可以识别感染。如果间隔增加到每周测2次，抗原检测出病毒的概率将会降低到70-80%。   开展本次试验的Chiu教授表示，“虽然抗原检测在第一二天的敏感度较低，但如果使用正确且每日重复检测，一旦阳性立即采取防疫措施，能有效防止病毒散播。”   LFA抗原检测与PCR核酸检测对比图   然而，本试验也存在一些缺陷。由于试验中使用的是大流行初期的病毒，并非德尔塔或者奥密克戎变异株，对现在感染情况的参考性稍有降低。且此试验涉及伦理问题，样本量小，目前论文正处于同行评议的过程中。   不过，Chiu教授还是持乐观态度，“德尔塔和奥密克戎作为变异体，虽然传播能力与原始毒株存在差异，但本质上是一种疾病，对于新变种的研究仍有价值。同时，现有的数据证明这项‘人类挑战模型’的安全性是有保障的，未来可用于德尔塔或者奥密克戎变异株感染的监测，是个‘即插即用’的模型。”   参考资料： https://www.researchsquare.com/article/rs-1121993/v1

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