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代谢综合征包括空腹血糖水平升高、高血压、高甘油三酯水平、胆固醇水平异常和腹部脂肪过剩。代谢综合征是一个主要的全球健康问题,影响着全球25%的成年人,并增加患2型糖尿病、心血管疾病和死亡的风险。针对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚类核受体蛋白的药物靶向已被用于抗击代谢性疾病。
PPAR是一种转录因子,与维甲酸X受体(RXR)起异源二聚体的作用,直接与DNA结合。在配体激活时,受体会发生构象变化,促进与辅助调节因子的相互作用,从而调节基础转录机制的招募并影响基因的表达。重要的是,PPAR被微摩尔浓度的内源配体(脂肪酸、脂质代谢物和二十烷基类化合物)和纳摩尔浓度的合成配体激活。有三种异构体:PPARα,PPARγ和PPARδ。PPARα主要是由内源配体(脂肪酸、脂质代谢物和二十烷基类化合物)激活的。有三种亚型:PPARγ,PPARδ。 PPARα主要是。PPARγ在脂肪组织中高表达,具有增强胰岛素敏感性和调节脂肪生成的作用。 PPARδ在小肠、肝脏、脑和骨骼肌等组织中普遍表达。骨骼肌中PPARδ的激活改善了胰岛素敏感性,提高了能量利用和耐力运动能力。这些特性使每个PPAR受体在调节脂质代谢和葡萄糖动态平衡方面都是独一无二的。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα/γ/δ)是一种脂肪酸感受器,有助于缓解能量摄取和利用之间的失衡。在此,我们报道了从腰果壳液(CNSL)中提取的酚类化合物,这是一种丰富的废物副产品,旨在创造有效的、可获得的和可持续的药物。
在HEK293细胞共转染实验、原代肝细胞和3T3-L1脂肪细胞中检测腰果酸和腰果酚衍生物的PPAR活性。利用表达PPAR的斑马鱼胚胎进行的活体研究发现,CNSL衍生物具有不同的组织特异性活性。LDT409(23)是腰果酚的类似物,对PPARα和PPARγ具有部分激动剂活性。
药动学分析表明,在小鼠体内的口服生物利用度为4h。CNSL衍生物是选择性PPAR调节剂的可持续来源,具有平衡的中等亲和力(EC50∼100 NM至10μM),可为糖尿病和肥胖症的治疗提供独特和有利的基因激活谱。
图1 贝特酯、噻唑烷二酮(TZDs)和格列吡嗪的化学结构。
图2 体外筛选PPARα、PPARγ和PPARδ活性的CNSL衍生物显示了选择性PAN激活剂的一个子集。将GAL4-hPPARα(A)、GAL4-hPPARγ(B)、GAL4-hPPARδ(C)与UAS-荧光素酶报告基因瞬时共转染HEK293细胞,用阳性对照(10 nM GW7647、100 nM Rosi和10 nM GW0742)或50μM的指示化合物处理16h,所得数据为均数±标准差(SD)(N=3)。相对荧光素酶单位=荧光素酶光单位/β-半乳糖苷酶×时间。车辆(DMSO)反应设置为1.C10:0,癸酸;C14:0,肉豆蔻酸;C18:0,硬脂酸;C18:1N9,油酸。*使用单因素方差分析和Holm−Šidák校正,P<0.0 5。
图3.CNSL衍生物以基因选择性的方式激活原代肝细胞中的PPARα靶基因。取野生型(WT)小鼠原代肝细胞,分别与赋形剂(VEH、二甲基亚砜)、50μM CNSL衍生物或10μM阳性对照WY14643(WY,PPARα激动剂)、GW7647(GW,PPARα激动剂)、莫格列扎(MORA,PPARα/γ激动剂)、罗格列酮(ROSI,PPARγ激动剂)孵育16h。VEH mRNA表达设为1,数据表示均值±标准差(N=3)。*用单因素方差分析结合Holm−Šidák校正,与VEH比较,P<0.0 5。
原文出处:ahin C, Magomedova L, Ferreira TAM, et al.Phenolic Lipids Derived from Cashew Nut Shell Liquid to Treat Metabolic Diseases.J Med Chem 2022 Jan 28
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