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背景:胆汁淤积性肝病,包括原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和雌激素所致的胆汁淤积,如果治疗延迟,可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌。一般情况下,胆汁淤积期肝损伤可能与TLR4/MyD88/NF-κB通路有关。另研究发现,PXR/CAR有望成为胆汁淤积性肝病的潜在靶点。
芍药苷(PF)是一种单萜苷类化合物,有益于改善非酒精性脂肪性肝病、肝I/R损伤、关节炎和胆汁淤积性肝病,但其生物利用度较低,这极大地限制了临床应用。磷脂(PL)是一种两亲性分子,是细胞膜的重要组成部分,是一种适合的药物载体,具有良好的生物相容性、生物降解性和低毒性。磷脂复合物(PLC)已被广泛应用于改善疏水药物(如白藜芦醇、姜黄素)和亲水药物(如儿茶素、PF)的溶解度、渗透性、水油分配系数和生物利用度。
目的:在前期研究基础上,首先制备PF-PLC胶束,研究其对17α-乙炔雌二醇(EE)诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠的保护作用,最后从炎症和核受体/代谢酶两方面探究其可能的保护机制。
方法:制备PF-PLC胶束并进行表征。雄性SD大鼠分为6组:对照组(生理盐水+EE)、EE组(生理盐水+EE, 10 mg/kg/d)、UDCA组(熊去氧胆酸UDCA 100 mg/kg/d +EE)、PL组(PL +EE)、PF组(PF 200 mg/kg/d +EE)、PF- PLC胶束组(PF- PLC胶束与PF +EE等分子剂量)。通过肝组织病理学、炎症细胞因子测定(IL-6、IL-1β、TNF-α)、炎症相关通路蛋白表达水平测定、免疫荧光染色、免疫组化等检测评价PF和PF- PLC胶束对EE所致胆汁淤积性肝损伤的保护作用,并探讨其可能的机制。
结果:与PF-PLC相比,PF-PLC胶束具有更好的缓释效果。与对照组相比,EE诱导后胆汁形成和排泄受到影响,胆汁流量明显受到抑制。然而,PF和PF- PLC胶束组的胆汁流量得到改善,PF- PLC胶束组的胆汁流量改善更为显著。病理观察发现,模型组和PL组肝组织中均可见大量炎症细胞浸润,PF-PLC胶束组的肝组织坏死和炎症细胞浸润明显减少。
EE诱导的胆汁淤积症大鼠的血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和总胆汁酸(TBA)水平高于对照组,PF和PF-PLC胶束处理降低了这些指标。模型组大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β水平在EE持续给药5天后均显著升高,而PF-PLC胶束给药组大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平逆转。F4/80作为巨噬细胞标志物,在EE诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠中表现为严重的炎症细胞浸润,而PF-PLC胶束的使用明显缓解了上述现象。
机制研究表明,PF-PLC胶束治疗可抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路,进一步降低促炎因子水平。PF-PLC胶束对EE诱导的胆汁淤积的有益作用可能是通过上调核受体和代谢酶(PXR/CAR/UGT1A1)来实现的。
结论:这些结果表明PF-PLC胶束在治疗胆汁淤积性肝病方面具有很大的潜力,为新型PF肝保护给药系统的临床开发提供了科学的实验依据。
文献来源:
Yuan, T., Lv, S., Zhang, W., et al. (2022). PF-PLC micelles ameliorate cholestatic liver injury via regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PXR/CAR/UGT1A1 signaling pathways in EE-induced rats. International journal of pharmaceutics, 615, 121480. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121480
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