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特应性皮炎(AD)是一种慢性的炎症性皮肤病,影响着20%的儿童和5%的成年人。虽然高达70%的人在青春期前会出现自发缓解,但这种疾病的存在会在以后的生活中发展为其他过敏性并发症。
皮肤屏障的破坏和免疫反应的加剧是这场“特应性进军”的重要因素,考虑到多种致病因素,包括皮肤屏障破坏、Th2反应加剧等,目前的AD动物模型往往不能准确地模拟AD的复杂性和特应性进行曲的机制前奏。最近的一项研究评估了六种常见小鼠模型的转录图谱,并确定了它们与人类AD皮肤的关系。他们发现,没有一种单一的小鼠模型能够完全捕捉到人类AD特征的所有方面。
最近,我们发现编码kinesin家族成员3A的基因KIF3A对皮肤屏障稳态是必不可少的,KIF3Askin的表达减少导致皮肤屏障功能障碍,促进AD的发展。Kif3a是形成运动性和非运动性初级纤毛和感觉纤毛所必需的,许多研究表明Kif3A与AD,哮喘和特应性进行症有关。KIF3A位于5q31区域,含有包括IL4和IL13在内的细胞因子簇。虽然Null Kif3amice是胚胎致死的,但我们和其他人已经证明,肺特异性缺失会导致Th2变应原反应的失调,从而导致肺部病理。在小鼠中,皮肤特异性Kif3a基因的缺失会导致基线TEWL较高,表皮较厚,以及连接基因的表达中断。在皮肤暴露于烟曲霉后,Kif3aK14Δ/Δ小鼠与K14充足的小鼠相比,出现了夸张的AD样表型,经表皮失水和表皮厚度增加,进一步支持了Kif3a在皮肤动态平衡和AD中的作用。然而,KIF3A调节皮肤屏障的机制尚不清楚。在这项研究中,我们研究了Kif3aK14Δ/Δ皮肤在3周龄和8周龄时真皮和表皮的转录变化。与野生型小鼠相比,我们观察到年龄相关的DEG。
肌动蛋白家族成员3A的皮肤缺陷导致皮肤屏障功能障碍,促进特应性皮炎(AD)的发生。目前尚不清楚Kif3aK14Δ/Δ小鼠与人类AD转录组有多接近。为了确定Kif3aK14Δ/Δ小鼠的皮肤转录图谱,并将其与其他小鼠AD模型和人类AD模型进行比较,我们对3周龄和8周龄Kif3aK14Δ/Δ小鼠的全厚皮肤和表皮进行了rna-seq,并将差异表达基因(Deg)与螨致NC/nga、尾巴(tmem79 ma/maflgft/ft)和微丝蛋白突变体的转录数据集进行了比较。
然后,我们使用LINCS-L1000数据库询问了Kif3aK14Δ/Δ皮肤病患者,以确定治疗AD的潜在药物靶点。在没有Kif3a的情况下,我们在3周龄和8周龄时分别鉴定了471和901个DEG。与尾巴和Δ/Δ小鼠相比,Kif3aK14小鼠与人类AD小鼠重叠的DEGS多3.5-4.5倍。此外,8周的Kif3aK14Δ/Δdeg分别有55%、85%和75%与MADAD和PAD的非皮损和皮损基因列表重叠。Kif3aK14Δ/Δ小鼠自发产生类似AD的基因签名,与其他小鼠模型(包括Flaky Tail、Flgft/ftt和NC/Nga)相比,Kif3aK14小鼠更能代表儿童非皮损皮肤。
因此,Kif3aK14Δ/Δ小鼠可能是研究AD发病机制的新的动物模型。
文献来源:Stevens ML, Mersha TB, Zhang Z, Skin depletion ofKif3aresembles the pediatric atopic dermatitis transcriptome profile,Hum Mol Genet 2021 Nov 23;
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