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01 引言

乳腺癌最初被认为是一种纯粹的细胞内在性疾病，完全由癌基因或肿瘤抑制基因的改变驱动。因此，基于雌激素受体1（ESR1）、孕激素受体（PGR）和受体酪氨酸激酶HER2（由ERBB2编码）的表达或缺乏，乳腺肿瘤传统上被细分为三个亚型：激素受体阳性（HR⁺）乳腺癌、HER2⁺乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）。然而，现在人们广泛认识到，乳腺癌病因学也涉及免疫、代谢、神经内分泌和微生物过程的紊乱。因此，各种不直接靶向恶性细胞，而是改变免疫学肿瘤微环境（TME）的治疗方法，已被开发成为多种肿瘤学适应症的临床成功疗法。

乳腺癌的发生发展也受到与免疫系统相互作用的影响，但其免疫学特征比“热”的、对ICI敏感的肿瘤（如黑色素瘤、NSCLC和微卫星不稳定性结直肠癌）或“冷”的、对ICIs无反应的癌症类型（如胶质母细胞瘤、卵巢癌和前列腺癌）更为异质。事实上，乳腺癌的免疫学配置在很大程度上取决于疾病亚型，至少部分反映了通过ESR1和PGR的不同激素信号。与乳腺癌相关的免疫学特征谱极大地复杂化了有效免疫治疗策略的实施。理解人类乳腺癌的免疫学对于在TNBC及更广泛的背景下释放ICIs的全部潜力至关重要，这不仅有助于开发新颖有效的治疗策略以改善疾病结局，也有助于有效识别可能对现有治疗方案有反应的患者。

02 一、人类乳腺癌的免疫原性

乳腺癌在不同亚型和分期之间具有遗传异质性。这种异质性涉及疾病驱动因素的改变。例如，PI3KCA的激活突变在HR⁺乳腺癌中很常见，而TP53的杂合性丢失在TNBC中很常见。此外，其他基因中的非同义突变可以通过塑造抗原谱来影响乳腺癌的免疫原性。

肿瘤突变负荷

TMB已被广泛研究作为多种癌症类型中ICI敏感性的预测性生物标志物，TMB≥10个突变/兆碱基与更高的ICI敏感性之间存在一致相关性。与ICI敏感的肿瘤相比，乳腺癌具有较低的TMB，估计只有约5%的样本（所有亚型合并）具有≥10个突变/兆碱基。相比之下，黑色素瘤和NSCLC分别为55–70%和30–50%。

与部分TNBC患者对PDL1阻断联合标准护理化疗有反应的事实一致，TNBC是TMB最高的乳腺癌亚型，其次是HER2⁺乳腺癌和HR⁺乳腺癌，HER2low 乳腺癌与无HER2表达的乳腺癌之间没有显著差异。在HR⁺、HER2⁺和TNBC亚型中，浸润性小叶癌比非特殊类型的乳腺癌具有更高的TMB。此外，炎性HER2⁺乳腺癌（一种表现为局部炎症症状的乳腺癌类型，如发红、肿胀和发热）比非炎性HER2⁺乳腺癌具有更高的TMB和TNAs。

HLA I类分子与抗原呈递

HLA I类分子上的抗原呈递是免疫系统识别和消除肿瘤所必需的。因此，包括乳腺癌在内的多种肿瘤存在抗原加工和呈递（APP）缺陷。因此，大约30%来自TCGA的乳腺癌样本缺乏一个或多个编码HLA I类分子（HLA-A、HLA-B和HLA-C）的基因。证实这些发现的是，在一系列乳腺癌样本中，约65%的恶性细胞上HLA I类分子表达低，HLA I类分子高表达在TNBC中更普遍。类似地，在另一个独立的乳腺癌病例集合中，超过65%的样本不表达或仅表达极少量的HLA I类分子。在后一种情况下，HLA I类强表达在TNBCs中比在HR⁺和HER2⁺样本中更常见，并且（在健康乳腺组织和TCGA样本中）HLA I类表达与ESR1表达呈负相关。此外，来自TCGA的转录和突变数据表明，HLA I类表达与CD8⁺ T细胞浸润肿瘤呈正相关（但与TMB无关）。最后，与原发性乳腺癌样本相比，约15%的转移性乳腺癌样本中HLA-A表达下调，在某些情况下是由于基因缺陷。

03二、乳腺癌中的免疫细胞

人类肿瘤中TME的免疫学配置影响疾病进展和对（免疫）治疗的反应。这种配置取决于发挥促肿瘤与抗肿瘤作用的免疫细胞的相对丰度及其空间组织，以及来自恶性细胞和基质细胞的信号（如PDL1水平）的丰度，这些信号影响免疫监视。循环免疫细胞和细胞因子也直接或间接影响人类乳腺癌的进展和治疗反应。

肿瘤浸润淋巴细胞与T细胞

通过苏木精-伊红染色切片评估的TILs丰度在乳腺癌亚型之间差异很大。TNBCs的特征是TILs区室丰富，这与通常较高的TMB和HLA表达水平一致，HR⁺疾病淋巴细胞浸润稀少（尤其是低级别时），HER2⁺病变的TILs募集水平中等。值得注意的是，高增殖性、高级别HR⁺乳腺癌与增殖性较低、低级别的对应亚型相比，TILs丰度更高。最后，与原发性肿瘤相比，转移性病灶中的TILs较少（尤其是在肝、骨髓、皮肤和脑转移中），这可能与转移性乳腺癌中影响APP的严重缺陷有关。

然而，TILs包含功能多样的亚群，没有特异性免疫组织化学染色或（空间）转录组学和/或蛋白质组学研究无法区分。因此，丰富的淋巴细胞浸润通常同时涉及抗肿瘤和促肿瘤成分，例如CD8⁺ CTLs和CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺调节性T（T_reg）细胞，并且与总TILs相比，这些成分与疾病亚型的关联可能不同。

其他TILs成分

肿瘤浸润B细胞、NK细胞、先天淋巴样细胞和γδ T细胞也占TILs的一部分。对TCGA样本的转录组学分析表明，B细胞浸润通常仅限于HER2⁺乳腺癌和TNBC。多种乳腺癌亚型被功能受损的NK细胞和先天淋巴样细胞浸润，在小鼠中，这已与加速疾病进展在机制上联系起来。

巨噬细胞

HER2⁺乳腺癌和TNBCs含有大量CD68⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），至少在某些情况下，它们占所有TME细胞（包括恶性细胞）的30-40%以上。TAMs浸润在炎性乳腺癌中尤其丰富，这与不良生存期相关，并且在携带BRCA1突变的TNBCs中也很丰富。与这一观点一致，乳腺癌浸润的TAMs常常阻碍CD8⁺ CTL反应。这对于HR⁺乳腺癌的TAMs尤其如此，与TNBCs的TAMs相比，它们通常具有免疫抑制表型，而后者则具有幼稚或免疫刺激表型，相对更支持抗癌免疫。

在所有乳腺癌亚型中，TAMs丰度在转移性疾病部位通常得以保留甚至增加。此外，特定的TAMs群体（如TREM2⁺ TAMs）特异性地定位于肺乳腺癌转移灶的边缘，这可能表明它们积极参与了转移灶微环境的形成。

树突状细胞

与TILs类似，乳腺癌浸润的树突状细胞在高级别病变中比低级别病变更丰富，其瘤内分布通常反映了树突状细胞的成熟状态。具体来说，未成熟（致耐受性）树突状细胞位于被恶性细胞占据的肿瘤区域内，而其成熟（免疫刺激性）对应物则主要位于基质中。与原发性对应病灶相比，所有疾病亚型的转移性乳腺癌病灶中树突状细胞减少，这总体上表明这些细胞在免疫监视中具有积极作用。

其他髓系细胞

成熟中性粒细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）都已在乳腺癌微环境中被记录，至少在一些研究中，它们与肿瘤分级、免疫抑制性T_reg细胞浸润或转移扩散呈正相关。临床前数据表明，产生IL-17的γδ T细胞可能促进中性粒细胞募集到乳腺癌病变中，从而支持局部和转移性疾病的进展。

糖酵解代谢的遗传特征（与MDSCs丰度增加的转录标志物和有限的淋巴细胞浸润相关）与TNBC患者的不良预后相关。此外，在所有乳腺癌亚型中，MDSCs水平增加与对新辅助化疗的敏感性有限相关，尤其是在IDO1阳性的背景下。最后，富含粒细胞的结构与HR⁺乳腺癌在调整HER2状态后的不良预后相关。

04 三、人类乳腺癌中的免疫调节因子

膜结合和可溶性因子影响乳腺癌微环境的整体免疫学配置，不仅代表了潜在的治疗干预靶点，还可能具有临床决策的预后和/或预测价值。

PD1与PDL1

共抑制配体PDL1的表达（在CD8⁺ CTL激活后，由TME的恶性成分和髓系成分上调）是人类肿瘤中（免疫）治疗依赖性疾病结局的主要指标之一。TNBC中的PDL1水平高于HER2⁺和HR⁺乳腺癌，与总体TILs和CD8⁺ T细胞丰度相关。此外，接受顺铂或多柔比星全身化疗的TNBC患者与接受环磷酰胺或大分割放疗的患者相比，其TME中的PDL1丰度似乎更高，这不仅与T细胞介导的细胞毒性的转录特征相关，还与随后使用PD1阻断剂纳武利尤单抗进行免疫治疗的敏感性增加相关。值得注意的是，至少在TNBC微环境中，PDL1可能在富含癌症干细胞（通常具有免疫逃逸性）和临床可操作的免疫学靶点的特定微生态位中表达。这不仅强化了乳腺癌TME具有异质性的观点，还表明乳腺癌微环境的特定微生态位可能不易受到作为独立药物使用的免疫疗法的影响。

吞噬作用调节因子

影响抗癌免疫的乳腺癌微环境的其他分子特征与瘤内树突状细胞和TAMs有效摄取恶性细胞或其碎片的能力有关。与良性乳腺组织相比，TNBCs倾向于表达更多的抗吞噬分子CD47，并且CD47表达与可手术TNBC患者的无病生存期呈负相关。类似的负面预后价值已被归因于CD24（另一种抗吞噬信号）。总的来说，这些发现指出CD47和CD24，以及它们在TAMs上的受体（分别为SIRPA和SIGLEC10），是开发针对乳腺癌的新型免疫治疗策略的潜在靶点。

细胞因子

几种细胞因子及其活性相关的遗传特征以临床相关的方式改变乳腺癌的免疫生物学。例如，I型干扰素信号的遗传特征一直与乳腺癌患者的不良疾病结局相关。尽管这似乎与I型干扰素反应对抗癌免疫的重要性相悖，但这些发现可能反映了慢性、低水平炎症的有害影响，以及I型干扰素反应与癌症干性和染色体不稳定性之间的关联。相反，趋化因子CXCL13的瘤内丰度（由CD4⁺滤泡辅助T细胞高表达）不仅与仅接受手术治疗的HR⁺HER2⁻或HER2⁺乳腺癌患者的无病生存期延长相关，还与对新辅助化疗的改善反应相关。

转化生长因子-β（TGFβ）信号（具有主要的抗增殖作用，但也有免疫抑制作用）对人类乳腺癌免疫生物学的影响具有情境依赖性。在乳腺癌患者中，主要TGFβ亚型TGFβ1或TGFβ2的阳性与有利的临床病理因素相关，但只有在TGFβ1表达缺失的情况下，TGFβ2的表达才与改善的疾病结局相关。因此，在此方面测试的转移性TNBC细胞系中，有一半对TGFβ不敏感。类似地，TGFβR3的表达似乎在乳腺癌进展过程中丢失，并且TGFBR3 mRNA水平与延长的无复发生存期相关。总的来说，TGF-β在早期可能发挥抗增殖作用，而在晚期则促进免疫逃逸和转移。

凋亡蛋白

抗凋亡蛋白BCL2的过表达在HR⁺乳腺癌中非常常见（>80%），反映了ESR1信号主动驱动BCL2反式激活的能力，并且一直与积极的预后相关。这一观察结果很难与BCL2的抗凋亡功能相协调，但最近的临床前数据指出，BCL2是I型干扰素信号的主要抑制剂，I型干扰素信号会促进癌症干性并有利于建立免疫抑制性TME，这可能解释了这种关联。

总之，这些发现不仅表明乳腺癌微环境表现出具有预后和（有时）预测价值的亚型特异性改变，还增加了关于TMB和APP的数据，表明HR⁺乳腺癌是一个特别多样化的疾病亚型，可能并不总是从持续的免疫监视和免疫激活治疗策略中获益。这是否反映了HR⁺乳腺癌微环境内在的促进慢性、促瘤性炎症而非急性、消退性炎症反应的能力，仍有待确定。

05 四、新兴治疗策略

几种常用于乳腺癌患者的治疗方式介导了临床相关的免疫调节效应——无论是免疫刺激还是免疫抑制——即使这些疗法是以免疫不可知的方式开发的。这适用于许多化疗药物、靶向抗癌药物和放射治疗。此外，PDL1或PD1阻断剂的免疫疗法在一部分TNBC患者中有效。除了这些已确立的方法外，人们正在投入大量精力开发新的临床策略，以操纵乳腺癌的关键免疫学特征。

IDO1与TGFβ

在2010年代末，靶向IDO1进行癌症治疗的想法获得了相当大的发展势头，至少部分数据表明IDO1抑制剂epacadostat与ICIs在黑色素瘤患者中存在积极的相互作用。然而，在HER2⁻乳腺癌患者的随机II期试验中，将indoximod（一种IDO1抑制剂）与紫杉烷类化疗联合使用，与单独化疗相比，未能改善无进展生存期。类似地，在转移性乳腺癌中，将TGFβ阻断剂fresolimumab加入低分割放疗，仅在很小比例的患者中实现了疾病稳定。

与检查点抑制的联合疗法

几项测试乳腺癌中基于ICI的联合疗法的试验结果令人失望。例如，在一项评估纳武利尤单抗（抗PD1）治疗前多种诱导策略的TNBC非比较性II期研究中，低分割放疗仅使8%的患者出现临床反应，而基于多柔比星的化疗为35%。在HR⁺HER2⁻转移性乳腺癌的非随机Ib期临床试验中，将CDK4/6抑制剂abemaciclib与帕博利珠单抗（抗PD1）联合使用，尽管观察到明显的抗肿瘤活性，但导致了显著的肺部毒性，这并不支持进一步的临床开发。最后，在招募晚期HER2⁺乳腺癌患者的随机II期研究中，阿替利珠单抗（抗PDL1）未能改善曲妥珠单抗-美坦新（一种HER2特异性ADC）的HER2靶向疗效。另外，在随机III期IMpassion050试验中，未能改善大剂量新辅助化疗对高危HER2⁺乳腺癌患者的益处。

尽管如此，几种联合策略也在乳腺癌患者中显示出有希望的安全性和至少初步的活性，其中一些可能在不久的将来改变特定乳腺癌亚型的临床管理。例如，将CTLA4阻断剂帕博利珠单抗与曲妥珠单抗-德鲁替康（一种HER2特异性ADC）联合使用，已在晚期或转移性HER2⁺乳腺癌患者中显示出显著的临床活性。类似地，在晚期或转移性HR⁺HER2⁺乳腺癌患者的一线干预中，将PDL1阻断剂度伐利尤单抗加入T-DXd（另一种HER2特异性ADC）表现出与T-DXd单药治疗相当的安全性，同时与有希望的反应率和无进展生存期延长相关，且无论PDL1状态如何。

过继性免疫细胞疗法

在一项II期临床研究中，大约三分之一的转移性乳腺癌患者中可以分离并扩增对患者特异性TNAs有反应的TILs，并且在重新输注（联合帕博利珠单抗）给那些仍然符合条件的患者后，实现了50%的临床反应率。输注针对HER2的嵌合抗原受体（CAR）表达巨噬细胞在I期试验中被证明是可行、安全且具有初步活性的。这些数据与早期临床研究调查CAR T细胞输注给乳腺癌患者的可行性和安全性的结果一致，这一治疗范例仍在积极的临床研究中。

PARP抑制剂

PARP抑制剂联合ICIs已在乳腺癌患者中显示出有希望的活性，尤其是在携带BRCA1和/或BRCA2突变的女性中。例如，在一项开放标签的I/II期临床研究中，将PARP抑制剂奥拉帕利联合度伐利尤单抗（抗PDL1）用于转移性BRCA1和/或BRCA2突变乳腺癌患者，与12周时80%的疾病控制率相关，且无意外的安全信号。此外，在基于紫杉醇的新辅助化疗基础上加用奥拉帕利联合度伐利尤单抗，与跨HER2疾病亚型的更高pCR率相关，免疫相关的3级不良事件有显著但可控的增加。

基于树突状细胞的疫苗

在一项I期临床研究中，HER2⁺乳腺癌患者被分配接受瘤内树突状细胞联合HER2靶向抗体，随后进行全身紫杉醇化疗。没有记录到令人担忧的安全信号，约60%的患者在手术时没有残留癌症，这推动了II期研究的启动。类似地，在接受新辅助化疗前，通过淋巴结内或瘤内递送HER2靶向的树突状细胞给HER2⁺乳腺癌患者，与手术时约42-72%的患者获得pCR相关（随递送方法而异），且无意外安全信号，这促使了进一步的研究。

个性化DNA疫苗

一种能够有效呈递患者特异性TNAs的HLA I类和II类表位的个性化DNA疫苗，在参与I期临床研究的TNBC患者中显示出良好的耐受性。在另一项单臂I期试验中，将编码HER2胞内结构域的DNA疫苗分配给晚期HER2⁺乳腺癌女性，也获得了类似的结果。这种方法目前正在一项II期试验中进行研究。

巨噬细胞重编程

在II期试验中，在一线阿替利珠单抗（抗PDL1）和白蛋白结合型紫杉醇联合PI3K抑制剂eganelisib（一种TAM重编程剂）治疗的局部晚期或转移性TNBC患者中，无论PDL1状态如何，均记录了有希望的疗效和可控的毒性。然而，尽管有这种前景，该试验的扩展阶段目前并未招募参与者。尽管有初步的疗效信号，但针对乳腺癌的CSF1R阻断剂cabiralizumab（另一种TAM重编程剂）和表观遗传调节剂entinostat的临床开发似乎也已停止。

评估创新免疫治疗范例的额外后期试验，包括抑制PI3K信号转导子AKT1、选择性CDK4阻断以及双重PD(L)1和VEGFA抑制，目前正在招募参与者，但尚未报告其发现。

06 结语

乳腺癌患者表现出瘤内和全身性的免疫学改变，这些改变提供了诊断和治疗机会。大量临床研究已经确立了利用乳腺癌患者免疫系统以支持更好疾病控制的可行性。然而，目前除了使用瘤内TILs和PDL1水平分别支持TNBC的预后判断和ICI治疗外，我们对人类乳腺癌免疫学日益加深的理解所提供的临床机会在很大程度上仍未实现。尽管还需要更多的工作，但我们相信，沿着这些方向努力，将能够让更多乳腺癌患者从利用其免疫系统的诊断和治疗程序中获得临床益处。

参考资料：

The immunology of human breast cancer. Nat Rev Immunol. 2026 May 18