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急性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血细胞移植的已知并发症。尽管随着预防方法的进步，重度急性GVHD的发生率正在下降，但仍有许多临床问题。《Transplantation and Cellular Therapy》一篇综述对急性GVHD的诊断、分级和治疗进行了综述和批判性评价，专家小组为急性GVHD的临床管理制定了共识建议，代表美国移植与细胞治疗学会提供指导。主要建议包括：1）支持MAGIC分级方案作为急性GVHD的共识分级方案；2）临床工具和非侵入性血液生物标志物可帮助对新诊断急性GVHD患者进行风险分层；3）尽管有创新方法改善一线治疗，糖皮质激素仍是推荐的急性GVHD一线全身治疗；4）支持芦可替尼作为二线治疗标准，同时也承认remestemcel-L-rknd是儿科患者的公认替代标准。最后，对于三线治疗尚无共识。正在进行和未来的研究将寻求通过风险适应性策略来改进当前的治疗模式。需要创新的研究方法来解决急性GVHD中未满足的需求。

引言

急性移植物抗宿主病(GVHD)可通过增加发病率和死亡率（尤其是在重度病例中）限制异基因造血细胞移植的成功。急性GVHD可以是移植后头100天内的“经典”急性GVHD，也可以是发生在100天之后的“迟发性急性”GVHD。在过去十年中，在阐明经典急性GVHD生物学方面取得了重大进展，促进了新型预防和治疗药物以及风险分层工具的开发。GVHD预防的进展已将重度经典急性GVHD的发生率降至<10%，但经典急性GVHD的总体发生率和需要全身治疗的比例仍然很高。2012年，美国血液与骨髓移植学会（ASBMT，现为美国移植与细胞治疗学会[ASTCT]）发布了关于急性GVHD全身治疗的建议。欧洲血液与骨髓移植学会2020年发布了关于GVHD管理的建议，但缺乏更新的ASTCT指南。本报告的目标是系统地收集和评估与急性GVHD临床管理相关的新证据，根据现有证据提出治疗建议，并确定未来研究的需求领域。

专家小组和分级系统

急性GVHD诊断和管理方面的专家加入小组，其任务是审查当前可用的已发表文章（证据）并提供随后的共识治疗建议。该小组成员首先就与六个急性GVHD审查主题（诊断、分级和风险分层、一线治疗、二线治疗、三线及以后治疗以及其他考虑因素）相关的显著“常见问题（FAQ）”达成一致，然后指导按子主题整理文章。审稿人获得了子主题特定的文章列表以及所有文章的主列表。

证据级别和推荐等级是根据预先确定的标准生成的，这些标准考虑了研究设计、样本量、患者选择标准、随访持续时间和治疗计划。两到三名专家对子主题文章进行分级并提交独立的分级建议。整个专家组达成了对正式建议和分级的专家共识；当所有治疗推荐表的最终版本获得专家组批准后，该迭代审查过程即告结束。

在最终草案之后，急性GVHD专家小组和ASTCT实践指南委员会的其他成员进行了最终审查，该审查获得批准并提交给ASTCT执行委员会，然后提交给期刊。所有急性GVHD特定专家小组成员均批准了在扩展同行评审过程中要求的所有更改。

表1总结了本文中进一步讨论的ASTCT共识建议。

主题1：诊断

常见问题（FAQ）1：经典急性GVHD诊断的临床考虑因素有哪些？

急性GVHD是一种临床诊断，不需要活检来确定急性GVHD诊断，但始终考虑替代和/或促成诊断至关重要。因此，组织学发现可以提供支持性背景，帮助临床医生区分GVHD与其他原因。

• 对于下消化道GVHD，尤其是在症状为中度或重度时（例如，每天比基线多3次或以上腹泻便、剧烈腹痛±肠梗阻、或肉眼血便），推荐进行内镜活检。内镜下粘膜活检最有助于支持临床怀疑的急性GVHD诊断，但对于排除鉴别诊断（例如，巨细胞病毒或腺病毒、药物毒性、愈合中的粘膜炎）同样重要。重要的是，GVHD和感染可能共存。虽然可能存在与化疗预处理或药物毒性（例如霉酚酸酯诱导的结肠炎）残留黏膜变化相关的组织学重叠，但某些组织病理学特征可能能够区分这些不同病变。在诊断或治疗开始时进行活检可建立一个有用的基线，以便以后进行后续胃肠道活检以确定GVHD是否持续存在（以及是否需要升级治疗）与驱动持续性胃肠道症状的其他原因。同样重要的是要注意，非诊断性活检（例如正常组织）不能排除GVHD作为胃肠道症状的原因，如果临床上有指征，不应停止治疗。

• 上消化道内镜检查通常也推荐用于评估持续性厌食、恶心/呕吐和/或不明原因的胃肠道症状或体重减轻。如上所述，粘膜活检对于支持GVHD诊断和排除感染及其他病因至关重要，但需注意可能存在显著的组织学重叠，需要专家病理学审查。值得注意的是，一项登记组研究的结果表明，上消化道疾病对整个GVHD诊断的预后价值很小。在临床实践中，治疗方法存在差异，从使用局部非吸收性药物的经验性治疗到使用非吸收性和全身性糖皮质激素组合的活检支持治疗（另见常见问题13）。

• 对于移植后早期出现皮疹的患者，常进行皮肤活检，在特定病例中可用于区分GVHD与其他原因。然而重要的是，要认识到这些特征通常不是病征性（ognomonic）的，并且不能可靠地区分急性GVHD与药物反应或感染。鉴于此，建议与具有GVHD专业知识的病理学家合作，并结合临床情况考虑病理学发现。

• 如果肝脏是GVHD的唯一潜在部位，建议进行活检，因为孤立性肝GVHD的发生率<2%，应排除其他病因（例如，脓毒症、药物、肝窦阻塞综合征、病毒感染）。在这种情况下，再次可能出现显著的组织学重叠，必须仔细解读。若急性GVHD也累及皮肤和/或胃肠道，通常避免进行预先的肝活检，因为风险大于获益。

• 皮肤、肝脏或胃肠道活检应由具有GVHD经验的病理学家解读；如果高度怀疑，不应因等待活检结果而延迟开始治疗。

• 最后，急性GVHD的诊断应基于特征性的临床表现，可发生在移植后第100天之前（“经典型”）或第100天或之后（“迟发性急性型”）；重要的是，诊断经典型或迟发性急性GVHD必须没有慢性GVHD的诊断性或特征性表现。值得注意的是，重叠型GVHD也被认为是一个独特的实体，当慢性和急性GVHD症状同时发生时也可能出现（另见常见问题12）。

主题2：急性GVHD分级和风险分层

常见问题2：应如何对急性GVHD进行分级？

原始的急性GVHD分级系统由Glucksberg等人于1974年开发，将靶器官（皮肤、胃肠道、肝脏）的严重程度分为0-4期，然后分配I-IV级总体级别。随着对急性GVHD生物学和临床行为理解的进展，分级方案也不断发展，目前最常引用的三个系统为1994年共识会议、IBMTR和MAGIC分级方案。重要的是，每个方案都通过最大急性GVHD级别与关键临床结局（包括OS和NRM）之间的关联得到了验证。由于急性GVHD首次出现时最大级别未知，报告峰值级别的主要作用是流行病学性质的。近年来，MAGIC标准已被用于许多临床试验，并也得到了血液和骨髓移植临床试验网络的认可。与1994年共识标准相比，MAGIC标准允许根据腹泻发作次数对下消化道GVHD进行分期，并确定了无活检时上消化道症状的严重程度和持续时间标准，这两点对后勤实施都很重要。值得注意的是，与大多数分级方案相比，MAGIC标准提高了下消化道受累的级别（表2）。

最后，一项分析利用机器学习分析了大型多中心队列中的GVHD表型。值得注意的是，作为分析的一部分，比较了常规分级系统，发现MAGIC分级比常规分级系统更能预测NRM和OS，但分级间一致性非常高且预测边际很小。尽管数据驱动的分级优于包括MAGIC在内的常规分级系统，但该方法目前仍处于研究阶段。

总之，强烈建议在HCT中心采用单一急性分级方案，用于临床实践和临床试验。尽管存在一些局限性，作者仍支持采用MAGIC分级方案作为最新的共识急性GVHD分级方案。此外，在跨分级方案比较历史临床GVHD数据方面存在挑战。虽然作者强烈主张向前采用共识方法，但协调历史数据的最佳策略仍需要进一步确定。

常见问题3：生物标志物在急性GVHD风险分层中的作用是什么？

生物标志物已被评估为超越标准临床评估的评估急性GVHD风险的工具。目前开发最广泛的生物标志物工具是MAGIC算法概率(MAP)，它使用肿瘤发生抑制因子2 (ST2)和再生胰岛衍生蛋白3-α(REG3)的测量值计算，可商购获得，并在分析后24小时内出结果。在治疗开始时，低危和高危MAP分层可预测NRM和治疗反应，并已用于风险分层急性GVHD治疗试验的入组标准。在治疗开始后第7、14和28天应用MAP已被用于重新评估风险，并作为完善治疗反应评估的工具。其他已确定的急性GVHD生物标志物包括双调蛋白(AREG)、肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白3 (TIM3)、白细胞介素-6 (IL-6)、弹性蛋白酶和内皮激活与应激指数(EASIX)。总的来说，MAP对NRM风险进行分层的能力尚未被包含其他生物标志物的算法所改进或超越。然而，在明尼苏达州高危GVHD患者亚组中，AREG比MAP更准确地进行了NRM风险分层，而MAP在更大的明尼苏达州标准风险GVHD患者组中更优。因此，最佳生物标志物算法和风险分层阈值可能取决于目标人群。除了基于研究的生物标志物外，血清白蛋白的纵向趋势在临床上也有用。总之，作者支持使用MAP作为新诊断急性GVHD患者的经过验证的风险分层工具，主要用于评估NRM风险。此声明也承认MAP尚未被验证用于指导急性GVHD患者的治疗决策（见常见问题5）。

常见问题4：临床和生物标志物工具在急性GVHD风险分层中的作用如何？

除了MAP，目前有三种临床工具已验证，可用于急性GVHD的风险分层。第一个是明尼苏达风险评分，于2015年发表，根据开始使用糖皮质激素治疗急性GVHD时的器官分期将患者分为标危或高危，可预测反应和NRM。该评分已被验证作为两项前瞻性试验的筛选标准，但也有人担心标危患者结局的异质性。最近在2024年，曼哈顿风险系统也基于临床器官分期将患者分为低、中、高危，但与明尼苏达风险分级相比，在第28天治疗反应和6个月NRM方面显示出更优的预后有效性。约一半被明尼苏达标准归类为标危的患者被曼哈顿系统重新归类为低危，包括I或II期皮肤、孤立性上消化道以及I期皮肤和上消化道。相比之下，任何肝脏受累都被重新归类为高危，而先前的明尼苏达标危包括伴有I至III期皮肤的肝脏受累。通过将生物标志物ST2和REG3α整合到MAGIC复合评分中，曼哈顿评分的表现得到进一步改善。因此，明尼苏达风险评分、曼哈顿风险系统和MAGIC复合评分都是用于新诊断急性GVHD患者的经过验证的风险分层工具。值得注意的是，这些风险分层工具绝不应用于诊断急性GVHD。

常见问题5：风险分层工具在指导急性GVHD治疗中的作用如何？

尽管目前已有几项试验使用临床和生物标志物风险分层工具研究了风险适应性治疗，但目前尚无明确数据支持在常规临床治疗中使用这种方法。在两项临床试验中，研究了使用明尼苏达风险评分和MAP来识别标危和低危患者，以进行急性GVHD的糖皮质激素减量。虽然两项研究都证明了与糖皮质激素方法相当的第28天总缓解率，但这尚未被广泛采纳到临床实践中（见常见问题7）。同样，目前已有三项研究使用临床和生物标志物风险分层来识别更高风险的患者以进行额外的联合治疗。在一项2期试验中，与标准的糖皮质激素治疗相比，在糖皮质激素基础上加用natalizumab未能在高危急性GVHD中显示出临床获益或反应率的改善。一项关于芦可替尼联合糖皮质激素对比单用糖皮质激素治疗新诊断中危或高危GVHD的2/3期试验确实报告了显著改善的ORR，然而关于入组资格的数据有限，且只有13%的队列被报告患有3-4级急性GVHD，从而引起了关于风险如何确定的担忧。一项在高危急性GVHD中联合使用α-1抗胰蛋白酶和类固醇的安慰剂对照3期试验（BMT CTN 1705）显示，与接受指定治疗的患者在第28天反应率的改善相比，没有证据表明添加毒性增加，尽管预先指定的主要统计显著性阈值未达到（见常见问题8）。

综上所述，迄今为止已完成的风险适应性试验尚未在高危急性GVHD中产生改变实践的结果，因此风险分层工具尚未被验证可用于指导新诊断急性GVHD的治疗决策。强烈建议在研究中使用这些工具来指导治疗分配，并敦促在未来的所有前瞻性治疗试验中纳入风险分层工具。

主题3：一线治疗

常见问题6：应如何考虑急性GVHD的初始糖皮质激素剂量？

传统上，全身性糖皮质激素一直被视为急性GVHD的标准一线全身治疗，推荐的起始剂量为甲泼尼龙2mg/kg/天（或等效剂量），特别是对于III-IV级疾病患者。一项随机对照试验证实了这一点，该试验表明，剂量>2mg/kg/天没有获益。因此，作者支持对新诊断的III-IV级急性GVHD患者使用甲泼尼龙2mg/kg/天（或等效剂量）的初始糖皮质激素剂量。然而，糖皮质激素剂量也存在细微差别，并且已经公认并非所有II-IV级急性GVHD的表现都需要该剂量。几个小组试图根据GVHD严重程度在0.5-2 mg/kg/天范围内校准初始治疗剂量。然而，根据先前的共识专家意见、调查和有限的临床研究，作者支持对于1期皮肤和/或上消化道GVHD的初始治疗，考虑较低剂量的糖皮质激素（甲泼尼龙0.5-1 mg/kg/天，或等效剂量）是合理的，因为可以在避免毒性的同时可能保留临床获益。该方法很可能可以扩展到孤立性2-3期皮肤受累，但不适用于更高期的下消化道或肝脏疾病。如果出现次优的临床反应，可以考虑升级糖皮质激素剂量和/或启动二线治疗。

常见问题7：在一线急性GVHD治疗中用替代疗法替代糖皮质激素的作用是什么？

尽管在标危和低危急性GVHD中进行的两个独立临床试验表明，分别使用西罗莫司或itacitinib单药治疗可以产生与单用糖皮质激素相似的反应率，但在将这些结果外推至临床实践时应谨慎。两项试验均使用明尼苏达风险评分加生物标志物来定义GVHD风险；然而在BMT CTN 1501试验（西罗莫司对比糖皮质激素）中，研究结果因大多数入组患者主要为上消化道或皮肤疾病，且只有3%的队列基于生物标志物发生了风险变化而受到限制。尽管itacitinib在低危急性GVHD中的2期研究与匹配队列相比显示出有利的第28天ORR，但该研究是非随机的，并且该药物尚不可商购。因此，不建议常规使用全身性药物作为糖皮质激素的替代品，用于急性GVHD的初始治疗（见常见问题5）。

常见问题8：在一线急性GVHD治疗中添加非糖皮质激素疗法的作用是什么？

几项临床试验假设，将GVHD治疗药物加入GVHD的一线治疗中可以增强反应并促进糖皮质激素的更快减量，然而迄今为止的随机临床试验均未能证明这种方法有显著的获益。最近，几项大型随机III期试验研究了额外的药物（芦可替尼、itacitinib、甲氨蝶呤或AAT），证明了一线联合治疗的潜在获益。然而这些试验大多未能达到其主要终点。除了治疗药物的局限性外，这些试验的失败可能还归因于急性GVHD病例的显著异质性、低危患者的过度代表性以及糖皮质激素对照组倾向于优于历史预测。尽管最近报道的在高危急性GVHD中联合使用AAT和类固醇的BMT CTN 1705试验确实显示第28天ORR有所改善，但未达到预先指定的意向治疗分析的统计显著性阈值。值得注意的是，两个治疗组之间的基线生物标志物风险存在显著偏差；校正生物标志物评分后，添加AAT导致反应几率显著增加3倍。目前，专家组不支持在急性GVHD的一线治疗中常规使用除糖皮质激素以外的全身性药物。

治疗反应

常见问题9：如何测量急性GVHD对糖皮质激素的临床反应？

在临床试验中，评估初始糖皮质激素治疗反应的推荐终点是第28天总缓解率，这是通过比较皮肤、肝脏和胃肠道表现与开始治疗前基线的变化来确定的。急性GVHD可被描述为激素敏感、激素依赖、激素难治或急性GVHD flares。SR急性GVHD的定义已达成一定共识，包括：1）使用甲泼尼龙2mg/kg/天等效剂量治疗3天后进展，2）使用甲泼尼龙2mg/kg/天等效剂量治疗7天后无改善，3）对于皮肤和上消化道GVHD，使用甲泼尼龙1mg/kg/天等效剂量治疗后进展到新器官，或（4）在糖皮质激素减量期间或之后复发。该定义的一个主要局限性是，在临床实践中，升级到二线治疗的阈值在SR的任意定义（如类固醇治疗7天无反应与3天后进展）内有所不同。重要的是，仅基于临床发现的SR定义可能被其他病因混淆，并不一定代表急性GVHD生物学的变化。单独使用生物标志物或与临床发现结合使用可能更好地预测治疗反应和长期结局，但尚未经过前瞻性验证以监测反应。作者支持继续使用SR急性GVHD定义的共识定义作为临床试验的标准化。作者也支持持续努力完善临床上相关的激素敏感型GVHD、激素依赖型GVHD和急性GVHD flares的工作定义，包括持续评估生物标志物在解读临床病程中的作用。此外，随着该领域继续研究一线治疗急性GVHD中的低剂量和非类固醇方法，将需要重新评估SR急性GVHD的定义。

主题4：急性GVHD的二线治疗

常见问题10：急性GVHD的标准二线治疗是什么？

直到2012年，对可靠的二线治疗还没有共识。此后，根据美国和欧洲的大量临床试验，以下两种疗法已成为SR/SD急性GVHD的二线治疗（表3）。

芦可替尼

一项单臂II期试验（REACH1）纳入71名患有II-IV级急性GVHD的参与者，接受芦可替尼5mg每日两次治疗，随后在没有血细胞减少的情况下增加至10mg每日两次。第28天ORR为54.9%，包括26.8%的CR率；结果支持FDA批准芦可替尼用于治疗成人和12岁及以上儿童的SR急性GVHD。REACH2是一项验证性、随机、开放标签的III期急性GVHD试验，其中芦可替尼与研究者选择的疗法进行了比较。芦可替尼组的第28天ORR为62.3%，而对照组为39.4%。持久缓解率和无失败生存率有利于芦可替尼组，尽管观察到芦可替尼组有高比例的血小板减少症。治疗24个月后的结果证实了REACH2的主要分析。最后，REACH4报告了初治或SR II-IV级急性GVHD儿科患者的第28天ORR为84.4%。基于这些数据，支持芦可替尼作为急性GVHD的共识二线全身治疗。

尽管芦可替尼在REACH2中具有有利的第28天反应率，但III-IV级疾病参与者的完全缓解率<30%，并且在试验人群中，其持久反应率到第56天仅约为40%。此外，来自MAGIC数据库的一项分析表明，芦可替尼在二线治疗中的主要临床获益可能仅限于低MAP患者，因为高MAP患者无论接受芦可替尼还是其他二线治疗，CR率均较低且生存率差。除了这些局限性外，血细胞减少和感染的风险仍然是重要的临床考虑因素，可能会限制芦可替尼的持续使用。

间充质基质细胞(MSCs)

在儿童人群中，治疗急性GVHD二线全身治疗的另一个选择是remestemcel-L-rknd，一种异基因骨髓来源的MSC疗法。在一项针对55名SR急性GVHD儿童的多中心单臂试验中，第28天ORR为70.4%，在所有疾病严重程度和器官中均观察到反应。基于这些结果和可接受的安全性，FDA批准remestemcel-L-rknd用于治疗2个月及以上患有SR急性GVHD的儿科患者。来自儿童大型扩大可及计划的数据进一步证实了remestemcel-L-rknd在儿童中的临床获益。作者支持考虑将remestemcel-L-rknd作为芦可替尼的替代方案，用于儿科患者急性GVHD的二线治疗。值得注意的是，在该情况下，remestemcel-L-rknd未与芦可替尼进行比较，尽管芦可替尼在美国仅被批准用于年龄≥12岁的患者，但在欧洲，EMA授权用于年龄≥28天的患者。一项计划的临床试验将研究remestemcel-L-rknd用于成人SR急性GVHD。

主题5：三线及后线治疗

常见问题11：急性GVHD的二线以后治疗是什么？

目前，对于急性GVHD尚无共识的三线全身治疗。多年来，治疗药物已在SR急性GVHD中显示出初步的临床疗效信号，但通常伴有毒性和感染风险。关于这些治疗药物真实临床效果的问题仍然存在，许多相同的药物在添加到糖皮质激素中用于一线治疗时得到了阴性结果，这突显了这一点。由于大多数三线治疗选项报告了相似的反应率，临床实践倾向于考虑GVHD表现、患者合并症、药物可及性以及每个药物或程序与特定患者最相关的毒性。由于新兴药物的全面综述在其他出版物中已有涉及，下文重点介绍围绕几个关键治疗选项的考虑：

• 体外光分离置换疗法是GVHD的成熟治疗方法，其优点是感染风险低。然而其使用通常因后勤和资源密集而受到限制。支持其在急性GVHD后线中使用的数据有限。

• MSCs已被研究了近二十年，特别是在已证明安全性和有效性的儿科人群中。然而在接受二线治疗的基础上，以2:1随机分配至MSCs组对比安慰剂组的主要为成人的队列中，MSCs未能改善持久的第28天CR。在儿童中观察到的较高反应率促使了后续的MSC研究，从而导致其在儿童中获得FDA批准（另见常见问题10）。

• AAT作为GVHD治疗药物具有前景，并最近已在一线环境中进行了研究。虽然无毒，但支持AAT作为后线治疗的数据仍然有限。

• 一个重要的进展是开发了靶向下消化道病理生理学的药物，主要是vedolizumab和粪菌移植，为解决急性GVHD的这一高危表现提供了途径。在这些方法中，目前支持FMT在其后线治疗中使用的数据积累最多。

综上所述，可以得出结论，目前尚无特定的药物可被支持作为急性GVHD的共识首选三线全身性药物。正在进行的临床试验有望证明三线选项的疗效有所提高，但缺乏随机临床试验将使识别共识药物变得困难。

主题6：其他临床考虑因素

以下主题被认为很重要，但缺乏高质量的支持证据。因此，对常见问题12至16的建议主要基于历史和当前的专家共识。

常见问题12：如何处理迟发性急性和重叠型GVHD？

如前所述，迟发性急性GVHD是在第100天或之后出现的、没有慢性GVHD表现的新发急性GVHD。在已知最大的迟发性急性GVHD研究中，5.7%的患者出现了需要全身治疗的新发吃法清醒急性GVHD。迟发性急性GVHD患者在发作时症状更严重，生物标志物评分更高，反应率更低，然而与经典急性GVHD相比，NRM或生存率没有差异。没有数据支持对出现迟发性急性与经典患者的管理存在任何差异。由于迟发性急性GVHD发生在预防性免疫抑制正在减量的时候，一种常见的方法是在一线糖皮质激素或临床试验之外，将预防性免疫抑制增加回治疗水平（见常见问题14）。

当急性和慢性GVHD症状同时发生时，就会出现重叠GVHD。研究表明，与经典慢性GVHD相比，重叠GVHD也表现出更高的严重性和症状负担，并且生存率更低。同样，没有数据支持对重叠GVHD患者的管理存在差异；不幸的是许多这些患者通常被排除在临床试验之外。

常见问题13：如何在急性GVHD中使用局部治疗？

虽然没有特定的证据，但局部糖皮质激素软膏、乳膏和洗剂被广泛用作低分期（1-2期；< 50% BSA）皮肤GVHD的支持治疗措施，可单独使用或作为全身治疗的辅助手段。

如一项比较倍氯米松与安慰剂的前瞻性随机研究所示，肠道和极少吸收的类固醇疗法，如倍氯米松或布地奈德，可用作短疗程低剂量泼尼松疗法的辅助手段。这些药物也可以单独考虑作为孤立性上消化道GVHD的初始治疗，尽管这种方法得到了回顾性研究结果的支持。必须监测患者全身吸收的体征和症状，当与伏立康唑等三唑类抗真菌药同时治疗时，全身吸收可能特别明显。

常见问题14：在开始急性GVHD治疗时，应如何处理GVHD预防？

没有明确的数据可以回答这个问题，但共识专家意见是继续使用钙调神经磷酸酶抑制剂（如果水平“亚治疗性”，可选择增加剂量），或者如果最近停用了CNI，则恢复使用（常见问题12）。最近的数据表明，对于先前未使用CNI的患者，使用CNI进行一线治疗的ORR为47%，表明具有治疗效果。在治疗性临床试验中通常允许继续使用CNI等预防措施。

常见问题15：急性GVHD治疗期间的关键感染预防考虑因素是什么？

使用糖皮质激素以及在SR急性GVHD情况下使用其他药物，使得免疫抑制强度超出预防水平，这凸显了感染预防和仔细监测潜伏病毒、细菌和霉菌感染的至关重要性。现在有几份已发表的ASTCT感染指南详细涵盖了这些主题。ASTCT指南建议在高危患者中，特别是包括接受全身性泼尼松1mg/kg/天或更高剂量的患者，将来特莫韦预防延长至第200天。对于接受高剂量糖皮质激素（≥1 mg/kg/天和/或SR急性GVHD中的芦可替尼等药物）治疗的急性GVHD患者，也建议进行抗霉菌活性真菌预防，因为这些患者侵袭性曲霉菌的风险更高。值得注意的是，关于单独使用芦可替尼治疗的患者的抗菌预防作用的数据有限。回顾性研究描述了在接受芦可替尼治疗GVHD的患者中，不仅存在病毒再激活的显著风险，还存在频繁的细菌和真菌感染，但需要指出的是，急性GVHD以严重的免疫失调为特征，这些研究中的大多数患者也同时接受糖皮质激素和其他治疗。

常见问题16：急性GVHD中的关键营养考虑因素是什么？

白蛋白是一种生物标志物，已在多项研究中被证明是非复发死亡率的独立预测因子，在SR急性GVHD中也是如此，它与另外三个风险因素一起，可以预测二线治疗后6个月和12个月的死亡率。在急性GVHD中，特别是在有胃肠道受累的情况下，患者出现低白蛋白血症和营养不良的风险很高。虽然通常首选口服或肠内营养而非肠外营养，但这在中重度胃肠道GVHD中可能是一个挑战。共识专家建议考虑肠外营养以避免严重胃肠道GVHD病例中进一步的营养不良，但数据有限，并且存在感染和肝毒性的潜在风险。

差距和未来方向

高危和重度急性胃肠道GVHD的发生率已随着当代GVHD预防方案（如移植后环磷酰胺和阿巴西普）以及新兴的新型组合和移植物操作策略而显著降低，然而具有临床意义的急性GVHD尚未被消除。正如本手稿所述，当前急性GVHD的管理中存在临床差距，特别是在风险分层和治疗领域，这里将进一步强调。

现在有多个经过验证的工具可用于预测急性GVHD患者的NRM，然而专家组内部就如何在当前临床实践中使用这些工具进行了大量讨论。目前仍缺乏明确的前瞻性证据来支持其广泛用于治疗决策，因为基于风险改变治疗可带来更成功结局的数据很少。也应认识到，这些试验的失败可能是由于研究性药物的选择，而非预后工具的预测价值。尽管BMT CTN 1705的数据仍在出现，但结果部分突显了在临床高危人群中可能存在生物标志物风险的异质性，以及生物标志物如何能够显著细化分层。要使生物标志物风险分层算法用于临床实践中选择治疗，结果需要相当快地可用，这对在临床实践中应用此类工具构成了实际障碍。尽管分别研究西罗莫司和itacitinib作为标准一线急性GVHD替代方案的两项试验在临床上引人注目，但专家组最终认为这些试验尚未改变临床实践。这些试验是急性GVHD研究的重要增长领域，应继续开展研究风险适应性方法的临床试验。

除了在一线急性GVHD治疗中创新的风险适应性方法外，还非常需要进一步完善后线治疗的临床方法。虽然芦可替尼已被广泛采纳为急性GVHD的二线治疗，但近40%的患者未能达到第28天CR或PR，并且总体反应率通常不能持续，到第56天降至40%。定义“芦可替尼难治性”急性GVHD仍然是一个未满足的需求。除了糖皮质激素和芦可替尼之外的额外治疗的定义和标准已被提出，包括：1）使用芦可替尼治疗5-10天后急性GVHD进展，2）与基线相比，芦可替尼治疗至少14天后GVHD无改善，3）反应丧失，定义为在改善后的任何时间点急性GVHD客观恶化，4）对芦可替尼的不良反应且无改善，5）芦可替尼后第28天无CR或VGPR。然而这些标准尚未被验证或广泛采纳。在临床实践中，许多临床医生会感到有必要在等待至少14天芦可替尼治疗之前添加三线治疗，并且还会继续将芦可替尼与三线药物一起使用。更一般地说，对于高危患者，额外治疗的时机可能是一个挑战，并且通常考虑早于第28天（如先前确定的终点所定义）。在为三线疗法设计临床试验时，这些考虑很重要，其中一些入组资格的灵活性可能对入组至关重要，考虑到这些患者已变得不那么常见。未来的工作还必须重新检查先前确定的终点（主要是在第28天评估反应）是否与芦可替尼等新型疗法相关。或者，在二线急性GVHD治疗中使用第28天CR率可能比ORR更具临床说服力，因为达到CR与较低的NRM和较高的OS相关。虽然“芦可替尼难治性”急性GVHD显然是一个未满足需求的领域，但在三线或以后环境中进行试验面临重大挑战，因为可能出现严重的患者疾病和不可逆的终末器官损伤（尤其是在下消化道急性GVHD中）。因此，对急性GVHD临床研究的持续投资对于推进旨在改进早期治疗线和后期治疗线的临床试验至关重要，以便更好地优化异基因HCT的结局。

结论

本文提供了对2012年ASBMT急性GVHD指南的更新，包括关于急性GVHD分期和分级、生物标志物和风险分层工具的临床作用以及急性GVHD治疗的共识建议。尽管在急性GVHD临床管理的多个方面有所改进，但仍需解决关键的知识差距。

参考文献

Clinical Management of Acute Graft-Versus-Host Disease: An Evidence-Based Review from the ASTCT Committee on Practice Guidelines, Transplantation and Cellular Therapy (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2026.04.053