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近期，中国中医科学院刘建勋首席研究员团队在国际知名医学期刊MedComm 上发表了题为“A Novel Mechanism of Salvianolic Acid B in Postmyocardial Infarction Cardiac Protection: PHB1-Driven Raf-ERK Pathway Activation Promotes Cardiomyocyte Mitosis”的研究性文章。该研究首次揭示了中药活性成分丹酚酸B (SalB)通过特异性靶向Prohibitin 1 (PHB1)，驱动Raf-ERK信号通路激活，进而促进心肌细胞有丝分裂的全新分子机制。
1. 研究背景
心肌梗死后心力衰竭(p-MIHF)是目前导致全球心血管疾病高发病率与死亡率的主要原因之一。在哺乳动物中，成体心肌细胞通常被认为是终末分化细胞，在受损后再生能力极弱。缺血损伤区域的坏死细胞往往会被纤维瘢痕组织替代，以实现初始的创面闭合并维持心脏基本力学结构。然而，如何促使残余的心肌细胞重新进入细胞周期，恢复泵血功能，一直是心血管修复领域的重大挑战。
丹酚酸B (SalB)作为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的主要活性成分，已被证实具有强大的心肌保护、抗氧化及抗纤维化作用。然而，其精准干预心肌细胞周期并促进再生的直接蛋白靶点及作用机制此前仍是未解之谜。
2. 文章亮点
●全新机制发现：证实丹酚酸B能够促进心肌梗死后心脏中残余心肌细胞的重新增殖与有丝分裂。
●精准靶点鉴定：运用磁珠富集(Pull-down)与化学生物学技术，首次发现并验证PHB1是丹酚酸B的直接靶标蛋白。
●分子动力学解析：通过计算生物学模拟证实，丹酚酸B与PHB1/2异二聚体复合物C端结合相对稳定，并诱发其产生显著的构象调整，从而极大增强了Raf-ERK通路的级联激活。
3. 主要研究结果
结果一：丹酚酸B在体内外显著促进心肌细胞有丝分裂
动物实验表明，SalB能够显著改善MI大鼠的心脏功能(提高EF、CO等)，缩小梗死面积及纤维化程度。免疫荧光结果显示，SalB处理组的心肌细胞分裂与再生标志物(PHH3、BrdU)显著增加。体外缺氧/复氧(H/R)模型进一步证实，SalB可促使更多心肌细胞进入G2/M期，调节细胞周期并提高细胞存活率。
图1. 丹酚酸B促进心肌梗死后心力衰竭中的心肌细胞增殖
结果二：锁定PHB1为SalB的直接作用靶点
研究团队巧妙地合成了“磁珠-SalB”探针，通过Pull-down实验和LC-MS/MS质谱分析，在众多潜在蛋白中精准锁定了Prohibitin 1 (PHB1)。结合生物膜干涉技术，确认两者之间存在极高亲和力的直接结合。随后的敲低与过表达实验表明，PHB1在调节心肌细胞MEK/ERK通路活性及细胞存活中发挥了决定性作用。
图2. SalB显著增强细胞存活率，减少凋亡，并直接与PHB1相互作用，改变H/R诱导H9C2细胞的细胞周期
图3. PHB1/MEK/ERK信号通路调控H9C2中的细胞周期
结果三：分子模拟揭示“相对稳定”的结合与“构象调整”机制
通过分子对接与长达100 ns的分子动力学(MD)模拟，研究深度解析了SalB与PHB1的作用模式。模拟结果显示，SalB与PHB1/2异二聚体的C端结合相对稳定，并诱导了周边柔性区域发生显著的构象调整。这种构象上的调整拉近了PHB1 (Thr258)与Raf (Ser259)之间的空间距离，使得Raf-Ser259受到竞争性抑制；同时暴露出Ser338位点，使其更容易被激酶磷酸化，进而彻底激活下游的Raf-ERK增殖信号通路。
图4. 丹酚酸B和PHB1的结合蛋白形式
图5. SalB通过改变PHB1与Raf的竞争性磷酸化来激活下游通路
结果四：关键位点突变阻断靶向效应
为验证上述机制的不可替代性，研究团队在体内利用AAV病毒特异性敲低大鼠心肌PHB1，发现SalB的保护和促分裂作用被显著削弱。此外，研究团队在人源心肌细胞中开展了定点突变实验。当PHB1的第258位苏氨酸突变为丙氨酸(Thr258Ala)后，SalB无法再与该位点结合，其改善心肌细胞H/R损伤和调节周期的药效被完全阻断。
图6. 丹酚酸B通过PHB1促进心肌梗死后心衰的心肌细胞增殖
图7. 丹酚酸B通过调控PHB1促进心肌梗死后心衰中的心肌细胞再生
4. 研究结论与意义
该研究创造性地将传统中药药理学、结构生物学与多组学分析相结合，全面阐明了丹酚酸B靶向调控PHB1驱动Raf-ERK轴的科学内涵。这一发现不仅为中药小分子丹酚酸B在心肌梗死及心力衰竭临床治疗中的应用提供了扎实的分子依据，更为未来开发靶向促心肌有丝分裂、加速创面功能性修复的创新药物提供了极具潜力的新策略。
5. 作者信息
中国中医科学院西苑医院刘建勋首席研究员为本文独立通讯作者。中国中医科学院西苑医院2024级博士生曹策、中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所马博助理研究员、广州中医药大学梅州医院张俭主任医师为共同第一作者。该研究还得到了国家自然科学基金(82574625、82574858、82030124)和中国中医科学院西苑医院能力提升项目(XYZX0303-03)的资助支持。天津锐尔康医药科技有限公司为本文磁珠垂钓提供了技术支持。
刘建勋，中国中医科学院首席研究员，国家百千万人才工程(岐黄工程)首席科学家，澳大利亚西悉尼大学及日本东京药科大学客座教授，中药药理学重点学科学术带头人。现任国家中药制药工艺技术与转化工程研究中心主任、国家国际科技合作基地主任、科技部、国家中医药管理局及北京市中药药理重点研究室/实验室主任，中国中药协会医院与企业药事管理委员会主委等职，还曾任国家药典委员会委员、中国药理学会监事及中药及天然药物药理专委会副主委等职。获得全国创新争先奖、全国优秀科技工作者、全国中青年医学科技之星、卫生部有突出贡献中青年专家、李时珍医药创新奖等称号。主持完成国家重大、重点等课题23项；以通讯/第一作者发表论文800余篇，研发并转化新药14个，获国内外发明专利30余项；获国家科技进步奖一等奖一项、二等奖2项，省部级一等奖8项。
6. 引文格式
C.Cao, B.Ma, J.Zhang, et al. “A Novel Mechanism of Salvianolic Acid B in Postmyocardial Infarction Cardiac Protection: PHB1-Driven Raf-ERK Pathway Activation Promotes Cardiomyocyte Mitosis.” MedComm7, no. 5 (2026): e70752. https://doi.org/10.1002/mco2.70752