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成纤维细胞生长因子受体（FGFR）变异是儿童低级别胶质瘤（pLGG）中一类具备靶向治疗潜力的分子变异。目前，关于该类肿瘤的临床影像学表型、分子多样性及治疗结局的真实世界研究数据仍较为匮乏。本研究为双中心回顾性分析，纳入 2014 年至 2024 年期间，在美国华盛顿国家儿童医院与俄罗斯德米特里・罗加乔夫儿童血液学、肿瘤学与免疫学国家医学研究中心就诊的 FGFR变异 pLGG 患儿。收集截至 2025 年 3 月的临床资料、组织病理学结果、影像学表现、手术切除范围、全身治疗方案（含靶向药物）、放射治疗信息及随访结局数据。

本研究共纳入 19 例患儿，平均年龄 8.5 岁，年龄范围 1~18 岁。肿瘤以幕上病变为主，占比 74%；21% 的病例病灶位于脑干。影像学检查普遍可见 T2 高信号、弥散受限表现；多数病灶存在对比强化，部分病例呈迂曲样强化。5 例患儿出现瘤内出血，且全部合并 FGFR1变异。分子变异类型以 FGFR 融合最为多见，占 53%；其次为点突变（26%）、内部串联重复（ITD）（16%）。所有 4 例脑干肿瘤均检出FGFR1–TACC1融合。手术为首选初始治疗方式，占比 84%；肿瘤全切除率仅为 25%，且全切除患儿可实现长期疾病控制。7 例患儿接受卡铂联合长春新碱方案化疗，其中 86% 出现疾病进展。部分患儿接受 MEK 抑制剂及厄达替尼（FGFR 抑制剂）靶向治疗，多名患儿经治疗后影像学评估疾病稳定，但后续仍出现耐药或肿瘤复发。1 例患儿通过脑脊液（CS）游离 DNA 检出 FGFR 变异。

不同类型的 FGFR 变异对应特征性影像学表现与临床模式，该基因型 - 表型关联体系具备临床应用价值。靶向治疗的疗效存在个体差异，仍需开展前瞻性研究，明确最优治疗顺序、疗程及生物标志物指导下的个体化管理策略。

• FGFR 变异类型可能与肿瘤影像学特征及生长模式存在相关性；

• 多数 FGFR 变异 pLGG 对传统化疗药物疗效不佳，FGFR 靶向治疗可使部分患儿实现有效疾病控制。

研究背景

近十年来，针对儿童胶质瘤分子驱动机制的研究取得了长足进展，胶质瘤是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤。在胶质瘤各类分子变异中，FGFR 变异受到越来越多的关注。FGFR 信号通路异常激活见于 5.3% 的全部胶质瘤病例，以及近 9% 的儿童胶质瘤病例，其发生率仅次于 BRAF 变异，是儿童胶质瘤第二大分子变异类型，在儿童中枢神经系统胶质瘤中占较高比例。

FGFR 属于酪氨酸激酶受体家族，参与调控细胞增殖、存活、迁移及血管生成等关键生物学过程，该通路异常活化与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。在 pLGG 中，FGFR 相关突变、扩增及基因融合均被证实参与肿瘤的发生与进展。目前已发现的高频变异包括FGFR1热点突变（p.N546K、p.K656E）、FGFR1内部串联重复以及FGFR1–TACC1融合等。FGFR 激酶激活后可下游激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 等多条信号通路。目前已有研究将 MEK 抑制剂与 mTOR 抑制剂用于 FGFR 变异胶质瘤患者，但针对该特定分子亚型的循证医学证据仍不充分。

临床前模型与早期临床试验均证实，靶向 FGFR 的治疗方案具备应用潜力。厄达替尼、zoligratinib（Debio 134）等 FGFR 抑制剂以及 MEK 抑制剂，在 FGFR 变异胶质瘤（尤其是 FGFR 融合型胶质瘤）中展现出治疗效果。上述研究为儿童胶质瘤个体化治疗提供了新方向，但不同 FGFR 变异类型的具体分子作用机制、对肿瘤生物学行为及临床疗效的影响，仍有待进一步阐释。本多中心回顾性研究旨在分析 FGFR 变异儿童低级别胶质瘤的流行病学、临床、分子特征及疾病进程，为此类肿瘤的靶向干预提供参考依据。

研究结果

2014 年至 2024 年，两家中心共纳入 19 例 FGFR 变异低级别胶质瘤患儿，其中国家儿童医院 10 例，罗加乔夫医学中心 9 例。患者确诊平均年龄 8.5 岁，年龄范围 1~18 岁；女性 10 例，男性 9 例。肿瘤以幕上病灶为主，占比 74%；4 例（21%）病灶位于脑干，1 例幕下肿瘤合并脊柱转移（表 1）。

表1

 

本研究审阅了国家儿童医院 10 例患者的原始影像片、罗加乔夫医学中心 8 例患者的影像报告，1 例无术前影像资料。所有肿瘤在磁共振 T2 序列上均呈高信号，且存在弥散受限表现。10 例患者中检出 2 例多灶性病变（图 1）。15 例患者病灶存在对比强化，其中 2 例表现为迂曲样强化，且两例均检出FGFR1突变（图 2）。5 例患者初诊时发现瘤内出血，全部合并 FGFR1 变异，且均未合并颅内或脑室内出血。8 例弥漫浸润型肿瘤中 7 例存在 FGFR 融合；6 例边界清晰的局限性肿瘤均检出点突变，4 例存在内部串联重复的肿瘤中 3 例边界清晰。6 例患者合并脑积水，均行脑室腹腔分流术；所有分流术患者病灶均位于中线部位，其中 3 例合并FGFR1突变，3 例存在 FGFR 融合。

图1

图2

组织病理学诊断结果：毛细胞型星形细胞瘤最为常见，共 13 例，占 68%；胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）3 例；神经节胶质瘤 1 例；青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNT）1 例；另有 1 例未取得组织标本，通过脑脊液游离 DNA 明确诊断（表 1）。

患者首发症状以头痛和 / 或呕吐最为多见，占 53%；癫痫发作次之，占 21%。所有以癫痫为首发症状的患者，肿瘤均位于颞叶（2 例）或顶叶（2 例），病理类型为胶质神经元肿瘤。

分子检测结果：点突变 5 例（26%）、基因融合 10 例（53%）、内部串联重复 3 例（16%）。1 例患者同时检出两种FGFR1点突变（p.K654E、p.V559M），另 1 例通过脑脊液游离 DNA 检出错义突变。各突变位点及融合伴侣详见表 1。4 例脑干肿瘤病理均为毛细胞型星形细胞瘤，且全部携带FGFR1–TACC1融合。部分患者合并其他体细胞基因变异；3 例检出胚系突变：1 例FGFR2–THAP10融合患者合并PALB2胚系突变，1 例FGFR1点突变患者合并CHEK2胚系突变，1 例FGFR1–TACC1融合患者合并BARD1胚系突变。该BARD1突变患儿的母亲为致病BARD1变异携带者，年长时罹患良性乳腺肿瘤；其余两例无明显家族史，家属基因检测尚未完善。

18 例患者接受手术操作，16 例将手术作为初始首选治疗。2 例仅行活检，1 例仅完成脑脊液检测，此 3 例原发灶均位于脑干。2 例单纯活检患者术后不久接受卡铂联合长春新碱化疗；仅行脑脊液检测的患者未接受任何治疗，仅定期监测。手术患者中，肿瘤全切除（GTR）4 例（25%），次全切除（PR）11 例，近全切除（NTR）1 例。所有肿瘤全切除患者末次随访时均未见疾病进展，平均随访时长 30.5 个月。3 例接受部分切除或近全切除、未追加后续治疗的患者也持续无疾病进展。2 例初次部分切除的患者分别在术后 7 年、4 年接受二次手术；其中 1 例二次术后 9 个月病情稳定，另 1 例二次术后影像学结果尚未随访完成。

7 例（37%）患者接受化疗，其中 4 例为一线初始治疗，3 例在部分切除术后疾病进展时接受补救化疗。所有化疗患者均采用卡铂联合长春新碱方案。该 7 例患者中 6 例（85.7%）出现疾病进展：3 例在化疗结束后进展，自确诊至进展平均时长 49.5 个月；3 例在化疗过程中进展，自确诊至进展平均时长 7 个月。仅 1 例患者化疗后疾病稳定，末次随访时长 36 个月。

在卡铂联合长春新碱化疗后进展的 5 例患者中，2 例接受 MEK 抑制剂治疗。1 例患者二线使用司美替尼，疾病再次进展后换用厄达替尼，启用厄达替尼 7 个月后影像学评估疾病稳定；该患者出现乏力、高磷血症、皮疹、甲营养不良等不良反应，仅高磷血症为 3 级不良反应，因此下调厄达替尼用药剂量。另 1 例患者化疗结束 1 年后疾病进展，开始使用曲美替尼，目前随访影像结果尚未出具。

另有 3 例患者单独使用厄达替尼：1 例将厄达替尼作为二线治疗，用药 15 个月后疾病进展并接受再次手术，术后病情稳定，该患者出现不明分级的高磷血症。1 例患者在卡铂联合长春新碱治疗 12 周后，因神经系统症状加用厄达替尼；用药 6 周后症状改善，因感染并发症在治疗 41 周后停用化疗，单独使用厄达替尼维持，随访 12 个月期间病情稳定，不良反应包括 1 级甲脱离、1 级腹泻、间断性 1 级高磷血症及 2 级股骨骨折，骨折期间厄达替尼暂时停药，愈合后恢复原剂量。1 例患者在卡铂联合长春新碱、BBSFOP 方案、长春碱联合贝伐珠单抗、伊立替康联合贝伐珠单抗多线治疗失败后使用厄达替尼，单药治疗 6 个月病情稳定，药物耐受性良好。

 

2 例患者接受放射治疗：1 例在卡铂联合长春新碱化疗后，二线使用长春碱联合贝伐珠单抗，病灶再次进展后行局部放疗，放疗 2 年后因肿瘤出血死亡。另 1 例部分切除术后行局部放疗，未追加其他治疗，目前病情持续稳定。

1 例患者未接受手术，仅通过脑脊液游离 DNA 检出FGFR1错义突变，全程密切监测，未接受任何治疗，目前临床及影像学均未见疾病进展。

图 3 为所有患者治疗方案、疗效持续时间及 FGFR 异常类型的泳道图。

图3

讨 论

儿童胶质瘤中 FGFR 变异的发现，进一步阐明了该类肿瘤的分子发病机制，也推动了靶向治疗的发展。本项双中心回顾性研究纳入 19 例 FGFR 变异 pLGG 患者，分析其临床表现、影像学、病理及分子特征与治疗结局。

本组患者平均确诊年龄 8.5 岁，男女发病比例无明显差异，与既往报道一致。肿瘤以幕上病灶多见；4 例脑干肿瘤均检出FGFR1–TACC1融合，提示特定 FGFR 变异与肿瘤位置存在基因型 - 表型关联，该结论仍需更大样本队列验证。即便病理类型为低级别胶质瘤，仍有 2 例患者出现脊柱转移，提示该类肿瘤具备远处播散潜能。

本组肿瘤影像学表现符合 pLGG 典型特征，均可见 T2 高信号及弥散受限。肿瘤可累及下丘脑、丘脑、第三脑室等中线结构，该特点与 FGFR 变异类型无明显关联。4 例原发脑干肿瘤均为融合型 FGFR 异常，提示对于边界清晰的脑干病灶，需考虑活检明确分子分型。本研究发现，不同 FGFR 变异类型对应特征性影像学表现，迂曲样强化、瘤内出血多见于 FGFR1 变异病例，既往文献也报道 FGFR1 变异低级别胶质瘤易合并瘤内出血，本研究结果进一步佐证该表现为此类肿瘤的特征性征象，但并非特有表现。1 例患者初诊无瘤内出血，放疗 2 年后出现肿瘤出血并死亡；目前关于胶质瘤自发性出血的危险因素尚不明确，相关机制及放疗后出血风险仍需深入研究。本研究还发现，FGFR 融合型肿瘤多呈弥漫浸润性生长，点突变及内部串联重复型肿瘤多边界清晰，该现象背后的生物学机制尚未阐明，但会直接影响手术方案制定与肿瘤可切除性。后续需结合影像学、分子检测及手术结局开展综合研究，明确其临床指导价值。

手术是 pLGG 的首选治疗，但本组肿瘤全切除率偏低，主要原因为病灶位于功能区或深部脑组织，手术难度与风险较高。与既往儿童低级别胶质瘤研究结论一致，肿瘤全切除患者均未出现疾病进展，证实完整手术切除是重要的良好预后因素。同时，部分仅行部分切除或近全切除、未追加辅助治疗的患者也长期病情稳定，1 例患者初次手术多年后接受二次切除，术后病情仍保持稳定。上述结果提示，部分 FGFR 变异低级别胶质瘤生物学行为相对惰性，临床制定手术策略时，需在最大化切除病灶与规避手术相关损伤之间进行权衡，尤其针对解剖位置复杂的肿瘤。

7 例患者接受卡铂联合长春新碱一线化疗，86% 的患者出现疾病进展，该进展比例高于传统文献报道的 40%~60%，提示 FGFR 变异 pLGG 对传统化疗药物普遍耐药。MEK 抑制剂与 FGFR 抑制剂用于该类肿瘤的循证证据仍在积累。临床前研究证实 FGFR1 变异可激活 MAPK 通路，本研究中 1 例患者使用司美替尼后缓慢进展，换用厄达替尼后病情得到控制。既往研究显示，8 例接受 MEK 抑制剂治疗的 FGFR 变异 pLGG 患者中，6 例达到疾病稳定。MEK 抑制剂单药或联合用药的疗效，仍需大样本队列进一步验证。1 例FGFR1融合患者二线使用厄达替尼，用药 2 年病情稳定，但停药 15 个月后肿瘤复发并再次接受手术，提示 FGFR 抑制剂可实现长期疾病控制，但停药后存在复发风险。尽管 FGFR 抑制剂在临床前模型及早期临床试验中疗效可观，但耐药与复发仍是临床难题。

本研究 1 例患者通过脑脊液游离 DNA 检出 FGFR1 突变并明确诊断，证实液体活检可作为儿童中枢神经系统肿瘤无创诊断与监测手段。但相较于高肿瘤负荷的肿瘤，pLGG 的脑脊液游离 DNA 检出难度更高，该标志物的灵敏度与可靠性仍需进一步验证。

FGFR 抑制剂（如厄达替尼）的临床应用，为 FGFR 变异胶质瘤提供了重要治疗方向，但药物毒性需重点关注。FGFR 通路参与骨骼发育，对于骨骼尚未发育成熟的儿童，药物对骨骼的远期影响尚不明确，已有文献报道该类药物可出现股骨头骨骺滑脱、生长速率异常等不良反应。

参考文献：

Kazuhiro Sabet, Ludmila Papusha, Gilbert Vezina, Andrey Flegontov, Adriana Fonseca, Robert Keating, Lindsay Kilburn, Artur Merishavyan, John Myseros, Brian R Rood, Eugene Hwang, Roger J Packer, FGFR-altered Low-Grade Gliomas in Childhood: Epidemiologic, Clinical, Radiographic and Molecular Features, Neuro-Oncology Pediatrics, 2026;, wuag031, https://doi.org/10.1093/neuped/wuag031

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