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近日，德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡大学医学院研究团队在Nature Cancer报道了一个人工智能（AI）模型Hetairos，该模型能够利用常规制备的H&E组织切片对中枢神经系统（CNS）肿瘤进行分类。研究显示，Hetairos模型可基于数字化H&E切片识别102种CNS肿瘤亚型，以高置信度识别50%-70%的病例，最高预测准确率达0.87。在仅基于组织学的直接比较中，Hetairos模型的准确率为0.68，表现优于5位神经病理学家（准确率为0.30）。进一步常规诊断中的前瞻性评估证实了Hetairos模型的性能优势，其将检测周转时间从12天（分子检测）缩短至12分钟，这一快速的诊断方法可帮助临床医生更早启动靶向治疗并指导进一步检测。

CNS肿瘤分子特征和形态学多样，涵盖范围广泛。DNA甲基化谱分析目前是分类多种CNS肿瘤的金标准，但该检测依赖昂贵的分析设备，需获取足量的肿瘤组织样本，且通常约两周时间才能得到检测结果。因此，常规H&E组织病理学检查是分子检测前组织诊断的第一步，也是全球范围内应用最广泛、易于获取的诊断方法。但病理学分析尚不足以全面确诊所有CNS肿瘤，因此临床亟需开发更快速、更易普及的检测方法。

目前，已有研究构建了多种基于数十万张组织病理学切片训练的AI基础模型，可识别多种组织病理学特征，为当前众多数字病理学模型提供了理论基础。AI能够直接从标准H&E染色切片中估算甲基化信号并预测特定分子改变，但仍缺乏一种基于AI的H&E切片诊断解决方案，能够覆盖CNS肿瘤的整个谱系。

为开发Hetairos模型，研究团队利用来自四大洲11个医疗中心、9,606例患者、超11,000份H&E染色的FFPE组织全切片图像对模型进行了训练与验证。其中，研究利用4,961例CNS肿瘤患者的6,115张病理切片进行了训练，该队列涵盖各年龄段的CNS肿瘤病例，并特别增加了部分罕见肿瘤类型（图1）。随后，该模型在来自四大洲的10个外部队列中进行了验证，包括4,645例肿瘤和5,498张切片。每例肿瘤均配备一张或多张含有H&E组织切片，并附有基于甲基化的分子分型结果。

最终构建的Hetairos模型可根据H&E全切片图像将CNS肿瘤划分为102种分子亚型和34个超家族的简化分类体系，覆盖了世界卫生组织（WHO）CNS肿瘤亚型的全部谱系。以上102种CNS肿瘤亚型整合了原始184个甲基化分类类别中一系列暂定亚型，包括极罕见和临床意义尚未明确的亚型。这些汇总后的甲基化分类亚型被用作训练Hetairos模型的基准数据。

图1.研究队列和Hetairos架构概述。

甲基化谱分析能揭示具有共同基础生物学特征的肿瘤群集。可视化分析表明，Hetairos模型构建的内部表征同样能够将不同肿瘤组别聚类在一起（图2），形成的结构特征反映了不同肿瘤超家族在组织病理学上的相似性，体现了Hetairos模型区分不同肿瘤类型的能力。在内部验证中，Hetairos模型的最高预测与甲基化分类结果一致性达75%，高置信度与低置信度病例分别占肿瘤总数的70%和30%。在低置信度数据集中，Hetairos模型的准确率为0.46；在高置信度数据集中，最高准确率为0.88，表明该模型能在大多数病例中提供准确且详细的初步诊断，且准确率随着置信阈值的升高而升高。

图2.Hetairos模型的内部验证。

Hetairos模型的外部验证使用了来自四大洲的10个队列，包含4,645例病例和5,498张切片，涵盖CNS肿瘤诊断的全部临床谱系（图3）。数据显示，Hetairos模型在外部验证队列中的整体准确率低于内部验证队列（68% vs 75%）。在55%的高置信度案例中，最高预测准确率仍保持在0.87（超家族层面为0.96），与内部验证队列的表现相当。对于高置信度与低置信度病例，Hetairos模型预测准确性均达到或超过其自身置信水平，表明Hetairos模型的预测结果仍保持保守性。

此外，研究团队还在EBRAINS数字脑肿瘤图谱队列中对Hetairos模型进行了定性评估。模型预测结果与组织病理学诊断结果对比显示，Hetairos的置信度分布与其他外部验证队列相似：高置信度与低置信度病例各占50%，准确率分别为85.6%、50.2%，预测的肿瘤类型与组织病理学诊断结果高度一致。

图3.Hetairos模型的外部验证。

研究团队进一步对比了Hetairo模型与神经病理学家在H&E切片评估方面差异。在对210张切片的盲法并列评估中，Hetairo模型基于H&E切片数据的诊断准确率（0.68）始终优于神经病理学家（0.30）（图4）。在分析不同肿瘤亚型时，对于训练数据集中病例数超过十例的类别，Hetairos的表现普遍优于神经病理学家。对于训练数据集中病例数少于十例的罕见CNS肿瘤亚型，神经病理学家的表现与Hetairos相当。以上结果表明，Hetairos模型在除极罕见类型外的CNS肿瘤类型诊断中均更具优势。

图4.Hetairo模型与神经病理学家比较。

此外，完整的分子检测平均需要约12天时间，Hetairos在数字化切片可用后约12分钟即可生成结果；若包括切片制备和扫描环节，该检测结果通常可在24小时至2天内得出。在仅基于分子检测组合诊断的50例样本队列中，Hetairos模型正确预测了27例病例，表明其在某些场景下优于甲基化分析（图5）。对于因组织样本量有限无法进行甲基化分析的96份样本，Hetairos模型正确预测了76例病例，体现了Hetairos模型在肿瘤成分含量有限的样本中出色的稳健性和预测能力。

图5.Hetairos模型协助分子学结果不明确的病例进行病理学评估及诊断。

为验证Hetairos模型的预后价值，研究分析了353例CNS肿瘤患者的数据，这些患者均具备数字化H&E图像、甲基化分型及生存数据。结果显示，Hetairos提出的亚型在总生存期方面存在显著差异。与仅依赖临床基线数据相比，Hetairos具有更强的预后预测价值，在无法进行分子检测的情况下可作为更有效的替代方案。

该研究报道的Hetairos模型是一种可扩展的高效诊断分诊工具，能够减少所需分子检测的数量，降低成本并释放资源。Hetairos模型能够利用常规诊断材料提供具有临床相关细节的精准诊断结果，为其广泛应用奠定了基础。综合考虑计算资源、能耗及其他维护成本后，运行Hetairos模型的平均成本约为每例1-2欧元。同时，该模型有助于缩短诊断时间并加速治疗启动。凭借精细分析能力及精准校准的预测结果，Hetairos模型可作为补充一线方法的工具融入组织病理学评估流程，辅助神经病理学家进行诊断工作。

原文信息：

Jin, D., Shmatko, A., Patel, A. et al. Hetairos is a histology-based artificial intelligence model for predicting central nervous system tumor methylation subtypes. Nat Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01186-3

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