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导读

免疫衰老是伴随年龄增长出现的系统性免疫功能障碍，表现为初始T细胞、TCR多样性减少、外周T细胞耗竭样表型增多、相关信号通路衰减。既往尝试通过输注外源性细胞因子等方式延缓免疫衰老，但常因全身毒性或药代动力学不理想而难以转化。

本研究提出了一种新策略，首先通过组学与测序技术鉴定出三种关键因子（Notch通路配体DLL1、FLT3-L、IL-7）的表达衰减是免疫衰老的核心信号缺陷，之后构造编码DLL1、FLT3-L和IL-7的mRNA脂质纳米颗粒LNP，静脉注射后利用肝脏进行表达，进而改善免疫衰老。 该方法在老年小鼠模型中取得了显著成效：DFI治疗促进了骨髓CLP的扩增及其向胸腺的归巢，增强胸腺内T细胞的发育与成熟，最终增加外周初始T细胞数量与功能。在功能层面，经治疗的小鼠对疫苗的抗原特异性应答、抗肿瘤的免疫监视能力显著增强，与抗PD-LI抗体联用时有协同抗肿瘤效应。并且，这种免疫增强效应具有高度选择性和良好安全可控性。本研究的创新之处在于“器官功能代偿”的研究思路与“多因子协同干预”的研究设计，突破了传统免疫重建方法的局限，为理解衰老免疫微环境提供新角度。未来需推动其在大型动物模型及临床研究中的验证，并探索其与现有免疫疗法的联合应用前景，最终为改善免疫衰老提供全新的治疗方案（Nature. 2026 Feb;650(8101):481-489. doi: 10.1038/ s41586-025-09873-4）。

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