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长期以来，乳酸被简单视作肿瘤代谢的“废物”，而最新研究彻底颠覆这一认知：乳酸是驱动肿瘤发生、免疫逃逸、转移耐药的核心调控分子，乳酸化修饰更是连接代谢与表观遗传的关键桥梁。下面结合综述核心图表，带大家一文读懂乳酸在肿瘤中的“双面角色”！

南京医科大学王学浩院士、李清副主任医师、戴晶晶等研究人员系统梳理了乳酸代谢及乳酸化修饰在癌症中的核心作用，打破乳酸是“代谢废物”的传统认知，阐明其作为关键信号分子，通过调控肿瘤微环境、免疫应答、表观遗传及多条致癌通路，深度参与肿瘤发生、增殖、侵袭、转移及耐药全过程；同时解析乳酸化修饰的合成、调控机制及功能，总结靶向乳酸代谢与乳酸化的治疗策略，为癌症精准干预提供新理论与新方向。相关内容以“Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

【主要内容】

图1：百年研究脉络，从“代谢废物”到“核心调控因子”

从1780年乳酸首次被分离，到2019年组蛋白乳酸化被发现，百年研究完成了对乳酸认知的彻底革新。早期研究聚焦乳酸的能量代谢功能（Cori循环、Warburg效应），90年代后逐渐发现其作为信号分子的作用，而2019年组蛋白乳酸化的突破性发现，正式将乳酸从代谢产物升级为表观遗传调控因子，为肿瘤代谢研究开辟全新方向。

图2：乳酸穿梭系统，肿瘤代谢共生的“物流网络”

肿瘤并非孤立代谢，而是通过乳酸穿梭（LactateShuttle）构建细胞、组织、线粒体三级代谢共生体系：器官间穿梭（肌肉→肝脏）维持全身代谢平衡；细胞间穿梭依赖MCT1/MCT4转运体，缺氧肿瘤细胞排乳酸、富氧细胞吸乳酸，实现能量共享；线粒体内穿梭则将乳酸转化为丙酮酸，接入三羧酸循环。这套精密网络，让肿瘤在恶劣微环境中持续获取能量、维持生存。

图3：乳酸化修饰机制，代谢驱动的表观密码

乳酸化分为L-乳酸化和D-乳酸化两类，合成路径截然不同：L-乳酸由LDH催化生成，经ACSS2/GTPSCS转化为乳酰-CoA，通过p300等“书写酶”催化乳酸化；D-乳酸则由乙二醛酶通路非酶促生成。乳酸化作用于组蛋白和非组蛋白，调控染色质开放、基因转录，是代谢状态直接调控基因表达的核心机制。

图4：肿瘤微环境重塑，乳酸是“幕后操盘手”

乳酸通过酸化微环境、调控细胞互作，全方位助力肿瘤生存：诱导癌相关成纤维细胞（CAF）形成，重塑细胞外基质；促进巨噬细胞向促癌M2型极化；招募抑制性免疫细胞（Treg、MDSC）、削弱T细胞/NK细胞活性，构建免疫抑制微环境，让肿瘤实现免疫逃逸、侵袭转移。

图5：肿瘤进展全链路，乳酸全程护航

从肿瘤发生→增殖→侵袭→转移→复发→耐药，乳酸贯穿全程：通过乳酸化诱导DNA突变、抑制抑癌基因（如p53）；激活PI3K/AKT、Wnt等促癌通路；促进上皮-间质转化（EM）、血管生成；增强DNA修复、诱导药物外排，最终让肿瘤具备无限增殖、免疫逃逸、转移耐药的恶性表型。

图6：乳酸相关信号轴，肿瘤恶性调控核心网络

乳酸通过GPR81/GPR132受体和细胞内乳酸化，联动PI3K/AKT、Hippo、MAPK、Wnt、JAK/STAT、NF-κB、TGF-β等关键肿瘤信号通路，形成复杂调控网络，将代谢信号转化为促癌信号，全方位驱动肿瘤进展。

图7：靶向乳酸，肿瘤治疗新策略

基于乳酸代谢与乳酸化的关键作用，靶向乳酸生成、转运、乳酸化修饰成为肿瘤治疗新热点：抑制LDH、MCT等关键酶/转运体，阻断乳酸产生与穿梭；靶向乳酸化“书写/擦除酶”，逆转表观异常；联合免疫、化疗、靶向治疗，实现代谢-免疫-靶向协同，为肿瘤精准治疗提供全新方向。

【全文总结】

这篇综述系统梳理了乳酸从“代谢废物”到“肿瘤核心调控分子”的百年研究历程，深入揭示乳酸通过代谢重塑、表观遗传调控、微环境酸化、信号通路激活四大核心机制，全程驱动肿瘤发生、免疫逃逸、侵袭转移与治疗耐药。同时，综述明确了靶向乳酸代谢与乳酸化的巨大治疗潜力，为肿瘤精准干预提供了全新靶点与策略，也为后续基础研究与临床转化指明了方向——打破“代谢废物”的固有认知，乳酸或将成为攻克肿瘤的关键突破口！

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02672-x