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黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一种常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，可发生于多个解剖部位（如胃、眼眶、甲状腺等），其发生常与慢性炎症或感染（如幽门螺杆菌）相关，具有高度异质性的肿瘤微环境。但目前仍缺乏系统性的跨组织、单细胞分辨率下的MALT淋巴瘤微环境与肿瘤细胞异质性研究。
四川大学华西医院牛挺/赵艾琳/吴奕君团队开展研究，通过整合单细胞核转录组、空间转录组、bulk转录组等多组学数据，构建了MALT淋巴瘤的跨组织细胞图谱，识别了微环境（LME）亚型，并探索了其与预后、治疗反应的关系。近日发表于《Cell Reports Medicine》。
研究方法
样本来源：四川大学华西医院（WCH队列），共82例MALT淋巴瘤患者的89份FFPE样本。
技术平台：
单细胞核RNA-seq（snRNA-seq）
空间转录组（Visium）
批量RNA-seq
多重免疫荧光（mIF）
靶向测序（融合基因、突变）
分析方法：
非负矩阵分解识别恶性B细胞的转录程序
无监督聚类定义LME亚型
生存分析（Kaplan-Meier、Cox回归）
细胞间通信分析（CellChat、NicheNet）
药物敏感性预测（beyondcell、scRank）
研究结果
1. 恶性B细胞的转录异质性与治疗脆弱性
鉴定出7个元程序（MP1–MP7）：G1/S、UPR、G2/M、B细胞活化、核酸结合、免疫球蛋白、免疫调节
MP7（免疫调节）评分与CD4+ Treg比例正相关
高 B_Mal特征评分与较差的无进展生存期（PFS） 相关
不同LME亚型中MP评分显著差异
药物敏感性预测：LME1 对VEGFR抑制剂（索拉非尼）更敏感；LME2 对BTK抑制剂（依鲁替尼）更敏感
2. T细胞亚群异质性
CD8+ T细胞 分为：CD8T_Teff（效应记忆）、CD8T_Temra（细胞毒性终末效应）、CD8T_Tex（耗竭）
CD4+ T细胞 分为：CD4T_Treg、CD4T_Tfh、CD4T_Tn
CD8T_Tex 在 LME2 中显著富集；CD8T_Temra 在 LME1 中富集
细胞毒性评分：LME1 > LME2 > LME3；耗竭评分：LME2 最高
3. 巨噬细胞亚群异质性
四个亚群：Mac_SPARC、Mac_STAB1、Mac_MARCO、Mac_CHIT1
Mac_SPARC 高表达 MRC1 和 FOLR2，呈M2样表型
各亚群比例在LME间差异显著，功能涉及吞噬、抗原递呈、Th1/Th2调控等
4. 成纤维细胞亚群异质性
三个亚群：Fibro_PI16、Fibro_CCL19、Fibro_LRRC15
Fibro_CCL19 在 LME2 富集，与淋巴细胞趋化相关
Fibro_LRRC15 在 LME1 富集，与ECM组织、TNF-α/NF-κB信号相关
NicheNet预测：TNF、TGFB1、IGF2等配体调控成纤维细胞亚群特征
5. 内皮细胞状态
分为动脉内皮（Endo_arterial）、静脉内皮（Endo_venous）、淋巴内皮（Endo_lymphatic）
LME1 中血管内皮呈现高 血管生成 活性
LME2 中淋巴内皮高表达 淋巴细胞趋化因子和干扰素信号
6. 细胞模块（CMs）与细胞间通讯
CM1（含CD8T_Tex、CD4T_Treg、CD4T_Tfh、DC、Mac_SPARC、Fibro_CCL19、Endo_lymphatic、FDC_CR2）在 LME2 富集
CM2（含血管内皮、Neu_G0S2、Mac_MARCO、Peri_PDGFRB）在 LME1 富集
LME1中 VEGF、TGF-β、PDGF、胶原 通路占主导
LME2中 CXCL、ICAM、CD40、BAFF 通路占主导
中性粒细胞（Neu_G0S2）在LME1中通过VEGFA驱动血管生成
胃MALT淋巴瘤中，HP感染特征与中性粒细胞特征及血管生成信号正相关
7. 空间互作映射
空间转录组验证 CM1与CM2细胞的空间共定位
LME2中B_Mal与CD8T_Tex、CD4T_Tfh、FDC_CR2、Mac_SPARC的空间距离更近
LME2中CD40LG表达随与CD4T_Tfh距离增加而减弱
LME1中血管内皮与Neu_G0S2、Mac_MARCO空间邻近
多重免疫荧光（mIF）验证了上述空间关系
8. 临床预后与治疗分层意义
LME亚型与PFS相关，LME1/3的PFS优于LME2
LME1对VEGFR抑制剂敏感，LME2对BTK抑制剂敏感，LME3对微管抑制剂敏感
提出基于LME亚型的精准治疗分层策略
总结
MALT淋巴瘤的肿瘤微环境存在三种具有预后和治疗指导意义的LME亚型。
恶性B细胞的转录异质性与微环境免疫状态密切相关。
LME分型可用于指导个体化治疗，如抗VEGF、BTK抑制剂或化疗策略。
该研究为MALT淋巴瘤的精准医学提供了生物学基础。
参考文献
Cell Rep Med . 2026 Apr 30:102785. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102785.