6-8个疗程R-CHOP被广泛认可为治疗DLBCL的标准方案，但利妥昔抗的剂量和疗程数仍未确定。有一项药代动力学研究现实，R-CHOP治疗直到利妥昔单抗用到5个疗程才达到平台期，有研究组试图增加利妥昔单抗的疗程才达到平台期，研究组试图增加利妥昔单抗的疗程数来提高原有的治疗效果，如德国高度NHL协作组在原有的RICOVER-60研究结果基础上，尝试在预后差的老年DLBCL患者增加利妥昔单抗的治疗密度，即DENSE-R-CHOP-14（6×CHOP-14+12R指第0，1，4，8，15，22，29，43，57，71，85和第99应用），结果第97例可评估的入组患者，获得83%的CR率，治疗后进展率仅为5%，与历史对照组的接受6×CHOP-14+8R治疗的306例患者相比有治疗优势，尤其是3-5分IPI的患者而言，优势明显，CR率分别为81%和68%，1年EFS分别为74%和65%，统计学差异明显。利妥昔单抗的血药浓度很快达到治疗平台。提示密集R治疗使R的血药浓度保持在较高水平，使得预后较差的老年患者同样获得较高的CR和EFS。

 

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin' slymphoma, NHL）是一常见的造血系统恶性肿瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）占到30%-40%以上，是最常见的一种亚型。迄今，R-CHOP（利妥昔单抗，联合cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone）被国际上公认为治疗侵袭性NHL的经典治疗，患者可以获得高CR和长期生存。

 

但是，仍有部分DLBCL患者存在治疗难点，或是疾病复发/难治、或存在治疗忌症、或患者不能耐受治疗。因此，研究者试图通过调整R-CHOP方案中的化疗强度、增强利妥昔单抗的治疗密度和延长维持时间、进一步的筛选针对淋巴瘤致病途径的靶向新药运用于临床，这些都有为DLBCL的治疗带来新的治疗空间。

 

首先，研究者尝试增加化疗强度提度DLBCL患者，尤其是IPI积分差的患者的缓解率和长期生存。Dilhuydy等在2008年国际会义上报道初治，年龄＜60岁，aa-IPI积分中高或高，乳酸脱氢高于正常的DLBCL患者共42例，先利妥昔单抗联合大剂量CHOP共2次，再阿糖胞苷和大剂量氨甲蝶呤。治疗1个疗程，获得CR/RP患者接受预处理BEAM的自体造血干细移植，结果在30例已完成研究患者的5年总生存（overall survival OS）和无事件生存（event-freesurvival, EFS）分别为74%和52%，有10例接受大剂量化疗后复发，其中的4例挽救治疗后再次获得CR。随访期间仅2例出现毒性不良事件，包括1例肺癌，1例复发患者R-CHOP化疗后出现心功能异常。所有患者均未出现骨髓抑制。

 

1、Bevacizumab

 

实体/血液肿瘤发生发展或转移过程中，血管生成起着重要作用，也受到各种因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF ）的调节。Bevacizumab（Avastin, Genentech,San Francisico,CA）正是一人鼠抗VEGF单抗，近期被美国FDA批准用于治疗转移性的直肠癌患者。Ganjoo 等报道有关bevacizumab联合R-CHOP治疗DLBCL患者的II临床研究，13例入组患者接受15mg/kg的bevacizumab和R-CHOP治疗，中位治疗疗程为7个疗程（2-8个疗程）期间动态监测bevacizumab和利妥昔单抗的血药浓度，结果5例CR，6例RP，1例疾病。稳定无进展，OR高达85%，CR率38%。随访16.9个月后，9/11反应者保持缓解，1年PFS为77%，研究还发现血清VEGF高表达的多为年轻的，伴大包块的DLBCL患者。Bevacizumab和利妥昔单抗的血药浓度不受联合治疗的影响，患者多能耐受，并未出现严重蛋白尿，心衰，或出血等副作用，主要不良反应包括中性粒细胞减少，有2例发生粒细胞缺乏，1例发生疹性食管炎，2例发生深静脉栓塞。目前正在进行的MAIN研究预计入组500例ECOG评分为0-2分，年龄大于18岁的DLBCL患者，随机进入8×R-CHOP-21+安慰剂和8×R-CHOP-21+beacizumab治疗组，各组治疗后获得CR/CRu的患者，前者继续临床观察，后者再接受1年的beacizumab维持治疗，研究结果在2010年公布。

 

2、沙利度胺

 

沙利度胺（tjalidomide,Td）因为被发现可以治疗多发性骨髓瘤而重新受到重视。近年来，Td开始治疗淋巴瘤。尤其Lenalidomode（Ld），与Td结构相似而功能不同的新的分子物质，体外研究已正式其抗肿瘤血管形成与免疫调节强于前者；Ld可以有效阻断淋巴瘤细胞生长周期和诱导凋亡，并加强利妥昔单抗的细胞毒效应，因此不同有关Ld治疗淋巴瘤的临床研究正在进行中，近期进行的Ⅱ期临床实验研究Ld单药治疗复发/难治侵袭性NHL患者，总缓解率为34%其中DLBCL患者的缓解率为24%。患者对药物多能耐受，主要副反应包括粒细胞减少。

 

3、mTOR抑制剂

 

P13K-Akt-mTOR信号通路与肿瘤发生发展中许多重要过程，包括细胞生长、增殖、新生血管形成以及细胞周期密切相关。（哺乳动物雷帕霉素rapamycin的靶蛋白）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，作为磷脂酰肌醇-3激酶（P13K）/Akt信号通路下游的一个效应蛋白，在蛋白转化调节中起着重要作用。有实验发现转基因小鼠体内的P13K活性增加后可诱导T细胞过度增殖，从而导致T细胞淋巴瘤的发生；而Akt途径的活化可以出现在许多肿瘤的发生发展中。上述这些作用机制决定了抑制该信号通路势必成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点。

 

一项Ⅱ期临床研究应用temsirolimus治疗包括7例DLBCL在内的共40例复发/难治淋巴瘤患者，1/7例DLBCL患者获得PR。另一口服rapamycin酯衍生物，everolimus（Certican；Novartis Pharmaceuticals Corporation，East Hanover，NJ），一项Ⅱ期临床研究应用everolimus治疗37例复发/难治NHL患者【13】，包括20例DLBCL，14例MCL，3例FL患者，结果总缓解率32%，包括1例CR和11例PR，中位获得缓解所需时间为3.1个月，5例患者获得长达6个月的无病进展期。多数患者耐受everolimus，达到药物Ⅲ级副反应包括贫血（11%），粒细胞减少（16%）和血小板减少（30%）。

 

4、Bortezomib

 

替唑米（Bortezomib）最初用于复发多性骨髓瘤患者的治疗，其后研究者开始探索其在实体肿瘤中的抗肿瘤作用。有临床研究提示Bortezomib治疗DLBCL有限，但由于该药物抑制NF-B转录活性，而后者是侵袭性NHL预后不良因素，有研究者将Bortezomib联合其他药物治疗NHL患者，结果在一项Ⅰ/Ⅱ期观察Bortezomib+R-CHOP治疗40例DLBCL患者疗效的临床试验中，有一定的治疗优势，CR率达到70%，EPS为70%-80%，治疗副反应主要是外周神经炎，可能是由于Bortezomib和vincristine同时应用的缘故，以后的临床研究将分析加/不加Bortezomib联合R-CHOP对DLBCL的疗效。

 

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Tags： 弥漫大B细胞淋巴瘤的分子靶向治疗