利托那韦（Ritonavir）最初被开发为HIV蛋白酶的抑制剂。它是最复杂的抑制剂之一。现在很少因其自身的抗病毒活性而使用，但仍广泛用作其他蛋白酶抑制剂的增强剂。更具体地说，利托那韦用于抑制通常会代谢蛋白酶抑制剂细胞色素P450-3A4（CYP3A4）的特定肝酶。该药物的分子结构抑制CYP3A4，因此低剂量可用于增强其他蛋白酶抑制剂。这项发现大大降低了蛋白酶抑制剂和HAART的不良反应，并提高了其疗效。1996年3月1日，美国FDA批准了利托那韦，使其成为美国第七种获批准的抗逆转录病毒药物和第二种被批准的蛋白酶抑制剂。

利托那韦和其他药物共同治疗艾滋病。这样的治疗方式被称作高效能抗反转录病毒疗法(HAART) ，通常低剂量利托那韦会搭配蛋白酶抑制剂使用。例如，利托那韦作为洛匹那韦的增强剂，避免洛匹那韦代谢过快导致的血药浓度过低而失去治疗效果。

但是利托那韦增强蛋白酶抑制剂方案能否转换为多替拉韦方案，尚不可知。最新一篇NEJM上发布的一项随机对照试验关注这一点。

目的：主要目的是评估在病毒学抑制的、未接受过 INSTI 的 HIV-1 阳性成人（≥ 18 岁）中，相对于维持含 PI/r 的二线方案，转换为含 DTG 的方案的非劣效性 通过在第 48 周时 HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/ml 来确定。次要目标将是评估这种转换对 CD4 计数、安全性和耐受性的影响。

的开放标签、随机、非劣效性、多中心试验，描述了将从肯尼亚的 4 个地点招募总共 766 名参与者（每组 388 名） 结论：本研究旨在为替代二线方案的有效性和安全性提供指南。

在一项在肯尼亚四个地点进行的超过 48 周前瞻性、多中心、开放标签试验中，从包含利托那韦增强蛋白酶抑制剂 (PI/r) 加 2 NRTIs 的二线 ARV 方案转换为 DTG 加 2 NRTIs 用于病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50 拷贝/ml）至少 12 周且之前没有 INSTI 暴露的患者。 成人参与者将在基线时随机分配，以保持其注册前的 PI/r 或切换到 DTG。 参与者将在双臂中继续他们的预注册方案中的 NRTIs。 我们以 1:1 的比例随机分配既往接受过治疗但没有基因型信息的患者，这些患者在接受含有利托那韦增强 PI 的治疗时具有病毒抑制作用 多替拉韦或继续目前的治疗方案。

主要终点是第 48 周时 HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/毫升的参与者比例。 达到主要终点的参与者百分比的组间差异的非劣效性界值为 4 个百分点。 评估了直至第 48 周的安全性。

结果

共有 795 名参与者入组，其中 398 名被分配换用多替拉韦，397 名被分配继续服用利托那韦增强的 PI； 791 名参与者（多替拉韦组 397 名和利托那韦增强 PI 组 394 名）被纳入意向治疗暴露人群。 在第 48 周，多替拉韦组的 20 名参与者 (5.0%) 和利托那韦增强 PI 组的 20 名参与者 (5.1%) 达到了主要终点（差异，-0.04 个百分点；95% 置信区间，-3.1 到 3.0)，结果符合非劣效性标准。 在治疗失败时未检测到赋予多替拉韦或利托那韦增强 PI 耐药性的突变。 治疗相关的 3 级或 4 级不良事件的发生率在多替拉韦组和利托那韦增强 PI 组中相似（分别为 5.7% 和 6.9%）。

结论
在既往接受过病毒抑制且没有关于存在耐药突变数据的患者中，当患者从基于利托那韦增强 PI 的方案转换时，多替拉韦治疗不劣于包含利托那韦增强 PI 的方案。

原始出处：

Second-Line Switch to Dolutegravir for Treatment of HIV Infection，N Engl J Med 2023; 388:2349-2359
DOI: 10.1056/NEJMoa2210005

Tags： NEJM：HIV-1感染患者的二线治疗能从利托那韦增强蛋白酶抑制剂转向多替拉韦方案