目前在我国晚期非小细胞肺癌一线治疗（初治）方案中其实是批准了两种抗血管生成药物，一种是大家耳熟能详的贝伐珠单抗（商品名：安维汀/达攸同/艾瑞妥/安可达），另外一种是国产的重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）。

临床上抗血管生成治疗应用比较多，那在抗血管生成治疗中，贝伐珠单抗和恩度到底什么时候该用谁？到底他们疗效机制有什么区别？很多人分不清，那今天，我们就来讲讲恩度和贝伐珠单抗。

恩度的前世今生

肿瘤血管生成理论之父，美国科学家犹大.福克曼（Judah Folkman）是血管紧缩素（Angiostatin）和血管内皮抑制素（Endostatin）的最早发现者。

1991年，他发现了这两种蛋白质，于是开始通过他创立的公司EntreMed对它们进行研发。临床研究阶段Endostatin暴露出制备困难、药物稳定性差的缺点，而且Endostatin单药疗效不明显，通常不能显著缩小肿瘤，当然这也是大部分抗血管生成药物的特点，单药一般只能抑制肿瘤生长但不能使肿瘤明显缩小。由于疗效不明，Endostatin终于没挺过II期临床研究，并于2004年终止研发并停产。

恩度从《荣昌》到《麦得津》

1993年，罗永章在烟台经济技术开发区创建了烟台荣昌制药有限公司，并推出了一个全新的医药品牌“荣昌”。也就是现在拥有ADC药物的烟台荣昌生物的前身。关于当时企业的状况，我们来看看当时的《烟台晚报》的一篇文章是怎么描述的：

 “荣昌人依靠先进的理念和辛勤的劳动，短短几年，“荣昌”就迅速在全国叫响，成为妇孺皆知的品牌，成为中国制药行业的后起之秀。快速发展的成就并没有阻挡荣昌人敏锐的视线，他们注意到生物制药领域蕴藏的无限商机和发展前景。

而要在这一领域有所突破，人才是关键。他们随即在世界范围内搜寻所需要的人才，并很快圈定了一批决心用自己所学知识报效祖国的留美学者。经过互相接触和了解，双方达成了共识。

在国家和山东省、烟台市各级党委政府，以及烟台经济技术开发区工委、管委的大力支持下，烟台荣昌生物工程股份有限公司成立了。为了突出公司进行基因药物研发生产的特点，他们选取英文“medicine”（药物）和“gene”（基因）的开头词，组成了“Med-genn”这样一个词，音译为：“麦得津”，并将公司更名为“烟台麦得津生物工程股份有限公司”。

高起点才能快发展。公司一成立，就将自己的目标定位在世界生物制药一流企业上，开始研发具有自主知识产权的国家一类新药。短短几年，公司自主创新、开发了一系列先进生物技术。而世界级的抗癌新药———“恩度”的诞生，让麦得津闯出了一个世界第一，一举将自己推到了国际生物制药界的聚焦之下。

麦得津 笑对世界难题

癌症！一个让世人胆战心惊的名词；在肆虐的恶性肿瘤———癌症面前，生命是如此地脆弱；攻克癌症，成了世界性的难题。

1971年，美国科学家提出了著名的“饿死肿瘤”理论，即通过阻断或抑制肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制和治疗肿瘤的目的。科学家发现，有一种生物蛋白可以达到这种效果，并在小白鼠身上试验成功，这种神奇的蛋白叫做血管内皮抑制素。

血管内皮抑制素的发现让国际生物制药界发现了无限的商机，很多国际生物技术公司纷纷投入巨额资金从事该蛋白的药物研制，以求在该领域掘得第一桶金。然而事与愿违，由于这种蛋白极难复性，这些公司一笔又一笔巨资打了水漂。面对阻力，他们选择了退却。

1998年，罗永章回国，开始着手基于血管内皮抑制素的新药研发，并在烟台创建了麦得津生物工程股份有限公司，担任首席科学家。1998年11月，刚刚成立不久的麦得津毅然投入到血管内皮抑制素的药物研发中，开始了向科学高峰的登攀。

多少个日日夜夜，他们顾不上欣赏外面的春华秋实；多少次苦苦思索，他们一次又一次地推翻自己的想法，不断尝试全新的试验方案。终于，他们创造性地改变了生物蛋白的氨基酸序列，千方百计地使其具有了生物活性。1999年圣诞节的前夜，这种被命名为“YH-16”的蛋白终于在麦得津人的手中复性成功了！与传统的直接杀死肿瘤的化疗药物不同的是，这种蛋白是通过抑制为肿瘤提供营养物质的新生血管达到控制肿瘤生长的目的。

在麦得津，在中国黄海之滨的烟台经济技术开发区，一个令世界诸多专家学者束手无策的世界级难题就这样被攻克了。

“恩度” 让世界震惊

消息传来，世界震惊了。

美国两院院士、蛋白质复性领域权威、斯坦福大学教授鲍德温说：这种独一无二的复性技术，将影响到整个蛋白质复性领域！

巨大的成功并没有让麦得津人停下前进的脚步，他们清醒地知道，复性实验成功只是万里长征的第一步。麦得津公司有关领导在接受记者采访时说：“这好比是攀登上一座高峰，可以领略无限风光。只有经过重重努力完成药物开发，也就是说，必须让成果产业化，才能真正造福于民。”

复性等问题解决后，他们又致力于“YH-16”的质量和疗效的研究。2001年，中国医学科学院肿瘤医院联合全国25家临床医院，对该药物进行了临床实验，实验结果显示，该药物疗效确切，无耐药性、毒副作用很小，能够有效延长肿瘤患者的生存时间。后来，他们选取“Endostatin”（血管内皮抑制素）的词头“endo”，将这种抗肿瘤药物音译为“恩度”，寓意“恩泽天下，普度众生””

就这样，Endostatin的改良版——恩度出现了。

2004年，一项在中国进行的多中心，随机双盲安慰剂对照的III期临床研究结果显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗初治或复治的晚期非小细胞肺癌，相比NP化疗+安慰剂显著提高了客观缓解率（35.4% VS.19.5%），中位至疾病进展时间（6.3个月VS. 3.6个月）以及中位总生存期（14.87个月VS.9.90个月）。

基于这一研究结果2006年恩度在中国获批上市，适应症为晚期非小细胞肺癌（含鳞癌）。

不过恩度上市这10多年相比贝伐珠单抗却一直不温不火，这两者到底有啥不同？

都是抗血管生成，恩度与贝伐却大不同

贝伐珠单抗也是有来头的，它是制药巨头罗氏研发，是世界上第一种获批的抗血管生成药物。贝伐珠单抗从药理、用药方式到不良反应都与恩度不同。

药理差异

贝伐珠单抗的药理很明确，它就是一个VEGF（血管内皮生长因子）的抗体，可以中和VEGF，而这个VEGF可以促进血管生成，贝伐珠单抗把VEGF干掉了自然就抑制了血管生成。

恩度就复杂了，这个说是血管内皮抑制素，但是怎么个抑制法却一直搞不清楚，这个恩度似乎对很多血管生成相关因子都有影响，直到恩度上市差不多十年后才搞清楚恩度应该是主要通过下调VEGF以及VEGFR来抑制血管生成。

用药方式差异

贝伐珠单抗用药相对方便，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60 分钟。如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 分钟的时间完成。一般贝伐珠单抗是每3周静脉输注一次。

恩度用药就麻烦了，恩度也是采用静脉输注的方式给药，但是因为它不稳定，半衰期短，所以恩度的输注时间特别长，恩度一般有两种输注方式：

标准的静脉输注方式：每个疗程连续输注14天，每次输注时间要3-4个小时，之后停药休息7天，再继续下一周期。

另外一种输注方式：安装一个微型静脉输注泵，给患者24小时不停输注恩度，而且要连续输注5天，每21天一个治疗周期。

恩度治疗推荐2-4周期，如患者耐受可适当延长恩度治疗，但是这个恩度用药如此麻烦，患者基本得常驻医院，临床上能坚持恩度维持治疗的患者应该比贝伐珠单抗维持治疗要少，这可能是影响恩度长期疗效的关键点之一。

不良反应差异

贝伐珠单抗的不良反应虽说在抗血管生成药中属于相对温和的，毕竟它不是口服药，靶点也单一，但是抗血管生成药常见的高血压、蛋白尿、血栓、出血、消化道穿孔，伤口不易愈合等不良反应贝伐珠单抗统统都有。

恩度却是抗血管生成药中的异类，它的不良反应不多，基本上高血压、蛋白尿、血栓、消化道穿孔，伤口不易愈合都很少发生，即使在鳞癌患者当中也不会增加出血的风险，所以恩度是一种鳞癌患者也可以使用的抗血管生成药物。

当然恩度也是有不良反应的，主要是心脏不良反应，用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。

发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4％的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响恩度的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1％。

常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。

为确保患者，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使用。

除了心脏不良反应，少数患者还会有腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力，多数都是轻度的，而且可逆。

恩度疗效到底行不行？

恩度上市以来对其疗效一直都有争议，因为恩度的相关临床研究质量总体都不高。

2003年4月-2004年6月，由中国医学科学院肿瘤医院牵头，组织全国24所大型综合医院及专科医院对该品进行了随机、双盲、安慰剂平行对照多中心临床试验，以验证该品联合长春瑞滨和顺铂（NP方案）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC)中的作用。入选病例为经病理学和/或细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者，共493例，可评价者486例。结果试验组和对照组总有效率（RR）分别为3514%和1915%(P=01000 3），总临床受益率（CBP）为7313%和6410%，总的中位肿瘤进展时间（TTP）分别为613个月和316个月（P=0.01）

2012年Rong Biaoxue等人的荟萃分析纳入1953例非小细胞肺癌患者，比较了恩度联合含铂双药化疗和单纯含铂双药化疗的疗效，这个研究里含化疗方案包括了长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂，研究结果显示恩度联合含铂双药化疗相比单纯含铂双药化疗，客观缓解率和疾病控制率分别提高了14.7%和13.5%。中位至疾病进展时间、1年生存率以及患者生活质量也有提高，不良反应没有增加。

但是这个荟萃分析中纳入最多的依然是恩度联合长春瑞滨+顺铂这个方案，因此其他化疗方案联合恩度的疗效可靠性依然不足。

另一方面长春瑞滨+顺铂在2020年的今天作为非小细胞肺癌的一线化疗方案已经过时，目前非鳞癌的一线化疗方案多是培美曲塞+铂类，鳞癌多数是吉西他滨或紫杉醇+铂类。

2012年后恩度跟上述这些较现代化的化疗方案联合的研究结果显示加入恩度可以显著提高客观缓解率，而中位无进展生存期和1年生存率有提高趋势，但是未达到统计学差异，但我们要注意这些研究的规模较小，多数是回顾性或者观察性研究，随访时间也不够，这些研究结果可靠性不足。

恩度和贝伐珠单抗的疗效有差异吗？

总的来说：

这方面头对头研究很少，质量也不高。一个是马会芳等人的回顾性研究，纳入128例晚期肺腺癌患者，均接受紫杉醇+卡铂化疗，研究比较了恩度+化疗、贝伐珠单抗+化疗以及单纯化疗的近期疗效和安全性，结果显示恩度+化疗与贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为 31.8%、59.1%和36.1%、80.5%，均显著优于单纯化疗组（14.5%，39.5%）（P<0.05）。三组间的不良反应差异无统计学意义。

Yi Cheng等人比较了恩度和贝伐珠单抗分别联合培美曲塞+顺铂胸腔灌注治疗EGFR或ALK阳性患者恶性胸腔积液（胸水）的疗效和安全性，结果显示恩度+化疗的客观缓解率为50%，而贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率为56.3%，两组的客观缓解率和不良反应没有统计学差异。

总结一句话，恩度联合化疗的短期疗效，比如客观缓解率相比单纯化疗有提高，与贝伐珠单抗相近，但短期疗效能否转化为无进展生存期以及总生存期的获益，这有不确定性。

恩度，该不该用？

总的来说：

非鳞癌患者，贝伐珠单抗生存获益明确，证据充分，因此除非有禁忌症无法用贝伐珠单抗，否则不需要考虑用恩度。

鳞癌患者，不适合用贝伐珠单抗，如果一、二线治疗无法接受免疫治疗，在没有明显出血倾向的情况下可以考虑恩度联合化疗，恩度联合化疗结束后，患者耐受的前提下延长恩度的使用，可能更有利于延长生存期。

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