恶性肿瘤的发生一般都伴随着驱动基因的突变，比如肺癌，最常见的突变就是EGFR基因突变，这些突变是靶向药物治疗的主要靶点，常见的突变类型包括19号外显子非移码缺失突变和21号外显子L858R突变。值得注意的是，EGFR基因的T790M突变与靶向药物的耐药性有关。

我们常观察到肺癌有家族聚集的现象，也就是说同一个家庭中可能有多人患有肺癌。这引出了一个问题：肺癌是否具有遗传性？这个问题难以一言以蔽之，探索哪些基因与肺癌的遗传性相关是许多医学工作者的关注焦点。最近，《Lung Cancer》杂志报道了两个案例，我们来一起看看基因突变与遗传有什么关系。

46岁女性病人两度患癌

该报道的其中一个案例是一名46岁的希腊女性，她有吸烟史，因足底和骨盆麻木、感觉异常而入院，后被诊断为横贯性脊髓炎。在就诊期间，通过影像学检查发现了她右上肺的肿块，大小3.0×2.4厘米，但全身其他部位未发现转移病灶。此患者接受了右上肺叶切除手术，病理检查显示为腺泡为主的腺癌。手术后，她未接受进一步治疗，临床缓解长达七年。

然而，当她53岁时，她再次患癌，这次是激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，于是她接受了乳房切除手术及辅助放疗。鉴于她连续两次患癌，医生为她进行了相应的医学诊断以评估癌症易感性。

癌症聚集的家族

在对她的家族病史进行评估时，发现她的妹妹也有吸烟史，44岁时被确诊为具有肉瘤特征的肺腺癌，且已转移到脑部，目前正在接受姑息性的免疫治疗。她们的母亲在58岁时被确诊为低分化肺腺癌，当时病情已进入晚期，因此只进行了姑息治疗。

两个姐妹和她们母亲的病理

深入探索她们的家族病史，还发现她们的曾祖母曾患有乳腺癌。而在父亲一方的家族中，有两个叔叔因食管癌去世，还有三位亲属罹患胰腺癌，两名女性患有乳腺癌，以及一人患有卵巢癌。

罪魁祸首是这个基因突变吗？

考虑到家族中患癌人数众多，因此研究者们对能找到的患者进行了基因检测分析，对22种癌症易感基因进行了筛查。这里检测的是胚细胞上的突变，而不是癌症患者常常进行的检测肿瘤里体细胞突变的基因检测。

• 体细胞突变：这种突变发生在个体的体细胞中，也就是非生殖细胞中，比如皮肤细胞、肌肉细胞、肝细胞等。体细胞突变只影响发生突变的个体，而不会传递给后代。这是因为这些突变不会影响到生殖细胞（精子或卵子），因此不会遗传。很多癌症就是由体细胞突变引起的。

• 胚细胞突变：这种突变发生在生殖细胞（精子或卵子）或者形成生殖细胞的细胞中。这些突变能被遗传给后代，因为它们影响到了生殖细胞，这些细胞会参与到生殖过程，形成新的生命。胚细胞突变通常会影响整个生物的所有细胞，因为生物的每个细胞都是由受精卵发育而来的。许多遗传疾病，如囊性纤维化、地中海贫血症等，都是由胚细胞突变引起的。

研究者在家族里一些患者身上发现了EGFR基因21号外显子上的一个胚细胞突变：2527号位的G变为A，这导致843号氨基酸（V843I）发生了改变。

尽管这对姐妹的父亲一方的家族中有大量患癌者，但他们并未在EGFR基因的V843位点上检测出变异。由于无法获取母亲一方的家族样本进行检测，因此，只能基于最初患病的姐妹及其父母进行分析，在最早被确诊为肺癌的姐姐和母亲身上发现了EGFR基因的V843I突变，但妹妹和父亲的基因检测结果未显示出EGFR基因的突变。

 

由此看来，如果存在EGFR基因V843I胚细胞突变，很可能意味着患癌风险会增加。

参考文献：

S. Alsaddah, et al., Germline EGFR c.2527G>A (p.V843I) variant and familial lung cancer, Lung Cancer (2023)

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