近日，维克森林再生医学研究所（Wake Forest Institute for Regenerative Medicine，WFIRM）的科学家开发出一种极有前景的可注射细胞疗法，用于治疗骨关节炎，可以减轻炎症并促进关节软骨再生。相关成果以“The Synovial Environment Steers Cartilage Deterioration and Regeneration”为题发表于Science Advances。

图1 研究成果（图源：[1]）

目前，骨关节炎已被美国食品和药物管理局列为公共卫生危机，全球有超过5.2亿人患有疼痛和炎症等症状。关节炎通常由关节中的机械或创伤压力引起，导致无法自然修复的软骨损伤。

WFIRM的Johanna Bolander博士说：“如果不能更好地理解是什么导致了关节炎的起始和进展，就不能有效地治疗它。我们首先研究了骨关节炎关节发生了什么问题，将这些过程与正常的关节进行了比较，然后利用这些信息开发了一种免疫治疗细胞疗法。”

骨关节炎是关节系统的一种疾病。滑膜是一种在关节内表面覆盖的结缔组织，其功能是保护关节，并分泌一种充满细胞成分的润滑液体，以维持健康的环境和提供无摩擦的运动。在健康的关节中，当发生损伤时，身体会招募一支炎性细胞军队，并将它们发送到受伤处，以清理受损组织。然而，在患有关节炎的关节中，一次创伤性伤害将导致滑膜发炎和软骨损伤 。

图2 膝关节结构图（图源：百度百科）

研究的共同作者、Atrium Health Wake Forest Baptist 的整形外科医生Gary Poehling博士说：“随着时间的推移，炎症加剧，导致关节骨表面覆盖的软骨降解以及周围组织出现慢性炎症，导致患者出现严重的疼痛和肿胀，并且限制日常活动。”

为了解决这个问题，研究人员从患有关节炎患者的关节液中分离出细胞，并研究这些细胞处在自体体液环境下的表现。研究人员发现，当与液体分离时，这些细胞具有进行功能性组织修复所需的能力。然而，当他们将少量液体添加回细胞培养物时，这些细胞的能力受到影响，这意味着特定的关节炎环境会阻止其发挥修复功能。

关节炎患者的关节液还损害了祖细胞分化成软骨并生成软骨细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的能力。ECM对于细胞生长、分化、迁移和组织结构的维持都起着关键作用。关节液的加入使得细胞形态更类似于纤维细胞，ECM的形态和染色也表现出纤维化。基因表达分析还证实，关节液的添加会导致软骨转录因子和润滑蛋白表达下降。

将健康关键软骨细胞置于关节炎患者的关节液中培养，软骨组织中的糖胺聚糖 (GAG) 含量减少80倍，表现出纤维化的特点，原本正常的软骨形成谱系遭到完全的损害，同时表达去分化的标记物。

为了探明关节液中具体是哪些成分引起了健康关键软骨细胞的去分化和衍生细胞的功能受损，研究人员进行了细胞因子和蛋白质分析。结果发现，与健康对照组相比，关节炎患者的关节液中，促炎细胞因子、白细胞介素 17A (IL-17A) 和 IL-6 的表达显著更高，促再生和抗炎标记物 IL-2 和 IL-4 浓度显著降低，造成了一种促炎的环境。

基于这些发现和对功能性组织修复的了解，研究人员设计了一种细胞疗法，通过模仿和促进功能性组织再生过程中的关键事件，可以克服炎性环境并促进软骨再生。具体做法是在含有软骨细胞裂解物和促炎细胞抑制剂的活化培养基中，对来自软骨组织的单核细胞进行活化，使之成为抗炎软骨激活T细胞。随后这些T细胞与脂肪来源的间充质基质细胞共培养，诱导后者启动软骨生成。

研究的资深作者、WFIRM的主任Anthony Atala博士表示：“软骨激活的免疫细胞会靶向炎症，与祖细胞结合后有助于组织再生。这是两种细胞群之间非常关键的动态沟通，对治疗的功效至关重要。”

图3 基于抗炎软骨激活T细胞的免疫治疗细胞疗法（图源：[1]）

这种细胞疗法的组合可以同时治疗关节炎中涉及的几个方面：滑膜炎症、软骨退化、软骨下骨硬化和疼痛感觉神经的内部连接。

该疗法已在临床前模型中进行测试，发现其具有扭转滑膜软骨损伤和减少炎症的能力。为了评估临床疗效，对9名经确认患有关节炎的患者进行了同情用药（compassionate use）的研究，每个患者接受了一到两次注射。通过对治疗前后的疼痛评分、生活能力评分、MRI扫描以及活检结果来对疗效进行评估。

结果显示，治疗后，患者生活质量得到提高，具备了参与娱乐活动的能力，疼痛也减轻了。此外，MRI研究证实了软骨再生。未来，还需要进行额外的临床研究，以评估在更大的患者人群中疗效的结果，以及评估在特定亚组的患者中可能存在的疗效差异。

参考资料：

[1]Bolander J, Moviglia Brandolina MT, Poehling G, et al. ,The synovial environment steers cartilage deterioration and regeneration.Sci. Adv.9, eade4645(2023).DOI:10.1126/sciadv.ade4645

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