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儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童时期最常见的癌症类型,在儿童白血病中占比超过80%。但耐药复发、难治ALL治疗策略有限等问题是近年来儿童白血病领域的研究热点和难点,也是约束我国儿童ALL治愈率进一步提高的瓶颈。
近日,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心周斌兵课题组在 Leukemia 期刊发表了题为:Targeting DNA polymerase β elicits synthetic lethality with mismatch repair deficiency in acute lymphoblastic leukemia(靶向DNA聚合酶β在错配修复缺陷型急性淋巴细胞白血病中引起合成致死效应)的研究论文。
该研究聚焦DNA重要修复通路之碱基切除修复(base excision repair,BER),探究其在ALL细胞耐药存活中的作用,揭示了其在巯嘌呤引起的基因组损伤修复中所发挥的重要作用,并提出了POLB抑制剂联合巯嘌呤用于ALL治疗的潜在策略。
该研究通过对儿童ALL患者的全基因组测序发现,MMR通路核心基因(例如MSH2、 MSH6和PMS2)突变是导致巯嘌呤耐药的重要原因之一,在药物压力下促进“高频突变”(hypermutation)和复发特异性突变印迹(thio-dMMR signature)的产生,诱导了耐药突变的产生,进而导致ALL复发。目前研究认为,耐药突变的产生与DNA损伤错误修复有关,但是对MMR缺失时巯嘌呤诱导的DNA损伤修复机制仍认识有限。
该研究发现,BER通路关键聚合酶POLB在介导MMR缺陷的ALL细胞对巯嘌呤耐药和存活中发挥着重要作用。首先,在MMR功能分别正常和缺陷的ALL细胞模型中,分别敲除多种参与BER通路的修复因子,观察到POLB缺失增加了MMR缺陷的耐药细胞对巯嘌呤的药物敏感性,提示BER和POLB作为潜在治疗靶点的可能性。
之后,研究团队在MMR缺陷的ALL细胞模型中敲除POLB基因或使用POLB抑制剂处理,引起胞内无碱基(apurinic/apyrimidinic,AP)位点数量的增加,促进DNA单/双链断裂的积累,诱导细胞凋亡,表现出合成致死(synthetic lethality,SL)效应;同时发现POLB抑制剂与6-TG联合使用时对MMR缺陷细胞表现出明显的协同效应(synergistic effect),并分别在ALL细胞系、病人来源(patient-derived)的原代细胞和异种移植小鼠模型多个层面验证了POLB抑制剂联合6-TG在复发难治型ALL中的治疗潜力。
该研究揭示了BER通路的DNA聚合酶POLB在巯嘌呤诱导的DNA损伤修复中的关键作用,提出了POLB作为MMR缺陷型ALL的潜在治疗靶点的可行性,为进一步优化儿童ALL巯嘌呤临床精准用药方案奠定了理论基础。研究指出,若要提高该治疗策略的临床应用价值,亟需开发一系列具备强效性和特异性的POLB小分子抑制剂。相关研究工作在一定程度上提示,抑制BER通路的PAPR也可能产生类似的效果。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41375-023-01902-3
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