在雌激素受体抑制剂氟维司群（fulvestrant）中加入CDK4/6抑制剂达尔西利（dalpiciclib）可显著延长激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者在内分泌治疗后的无进展生存期。但达尔西利联合芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）或阿那曲唑（anastrozole）来治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性还未研究过。

2023年5月11日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河团队在Lancet Oncology在线发表了题为“Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial”的研究论文，该研究旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者之前没有接受过晚期全身治疗。该项DAWNA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期试验，在中国的42家医院进行。该研究提出了预先计划的中期分析的结果，主要终点是研究者评估的无进展生存期。

该研究结果表明，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑可能是激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一种新的标准一线治疗方法，是目前治疗方案的另一种选择。

乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界妇女癌症相关死亡的主要原因；大约75%是激素受体阳性和HER2阴性。序贯内分泌治疗是激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的主要治疗方案，但大多数患者最终对单药内分泌治疗产生耐药性并复发。因此，迫切需要能够潜在地克服耐药性和提高生存结果的创新治疗策略。

细胞周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4)和CDK6调节细胞周期从G1期到S期的转变。在激素受体阳性的乳腺癌患者中，CDK4/6通路的过度活动是常见的，CDK4/6抑制剂在克服内分泌治疗耐药性方面显示出希望。美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已批准使用三种CDK4/6抑制剂(palbociclib, ribociclib和abemaciclib)联合芳香化酶抑制剂作为绝经后激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗。

Dalpiciclib是一种高选择性、口服生物利用度、有效的CDK4/6抑制剂，对CDK4(IC₅₀为12.4 nM)和CDK6(IC₅₀为9.9 nM)具有相似的抑制作用。临床前证据表明，Dalpiciclib主要通过视网膜母细胞瘤蛋白依赖的细胞抑制作用发挥有效的抗肿瘤活性。在经过大量预处理的激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，Dalpiciclib单药治疗显示出安全性和有希望的临床活性。

在一项1期临床试验(NCT03481998)中，Dalpiciclib联合氟维司群或一种芳香化酶抑制剂对晚期乳腺癌显示出协同抗肿瘤。2021年12月31日，dalpiciclib联合氟维司群在中国被批准用于治疗复发或进展的激素受体阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌患者。此次批准是基于3期DAWNA-1试验的结果，该试验显示，与安慰剂组相比，Dalpiciclib联合氟维司群可将中位无进展生存期延长8.5个月(风险比[HR] 0.42 [95% CI 0.31 - 0.58])。该研究提出了DAWNA-2的中期分析结果，旨在进一步评估Dalpiciclib联合来曲唑或阿那曲唑在一线治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌的有效性和安全性。

治疗效果汇总（图源自Lancet Oncology ）

该项DAWNA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期试验，在中国的42家医院进行。符合条件的患者年龄为18-75岁，任何更年期状态，ECOG表现状态为0-1，病理证实激素受体阳性，HER2阴性，未经治疗的晚期乳腺癌。患者被随机分配（2:1）接受口服dalpiciclib (150mg /天，持续3周，随后休息1周)或匹配的安慰剂。两组患者同时接受内分泌治疗：来曲唑2.5 mg或阿那曲唑1mg，每日1次，连续口服。所有研究人员、患者和研究资助者都对分组分配保密。该研究提出了预先计划的中期分析的结果，主要终点是研究者评估的无进展生存期，这是在所有随机分配的符合意向治疗资格标准的患者中进行评估的。对所有随机分配的接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性分析。优势边界计算为单侧p值小于等于0.0076。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT03966898。

该研究在2019年7月19日至2020年12月25日期间，筛选了580名患者，其中456名符合条件，并随机分配到dalpiciclib组(n=303)或安慰剂组(n=153)。截至数据截止日期(2022年6月1日)，中位随访时间为21.6个月(IQR 18.3- 25.9)，dalpiciclib组303例患者中有103例(34%)、安慰剂组153例患者中有83例(54%)出现疾病进展或死亡。dalpiciclib组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组(30.6个月[95% CI 30.6 -未达到]vs 18.2个月[16.5 - 22.5]；分层风险比0.51 [95% CI 0.38 ~ 0.69])。

Dalpiciclib组302例患者中有271例(90%)报告了3级或4级不良事件，安慰剂组153例患者中有18例(12%)报告了3级或4级不良事件。3级或4级最常见的不良事件是中性粒细胞减少(dalpiciclib组259例[86%]，安慰剂组无)和白细胞减少(201例[67%]，无)。dalpiciclib组有36例(12%)患者报告了严重不良事件，安慰剂组有10例(7%)患者报告了严重不良事件。发生了两例与治疗相关的死亡，均发生在dalpiciclib组。

该研究，连同之前的研究，为CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂作为激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗提供了强有力的证据，无论其绝经状态如何。随着治疗方案的扩大，医生和患者现在可以根据临床实践中的有效性、安全性和可及性灵活地选择治疗方案。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00172-9/fulltext#%20

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