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论坛导读：正常压力性脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）是一种以步态障碍、认知功能下降和尿失禁三联征为临床特征、影像学上表现为脑室扩大但脑脊液压力正常的神经系统疾病。长期以来，特发性正常压力性脑积水（iNPH）被界定为病因不明的诊断实体。近五年来，随着类淋巴系统功能研究、遗传学关联分析、血管危险因素系统评价以及脑屏障机制探索的相继突破，iNPH的病因学图景正经历从“不明”到“多因性”的范式转向。

正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）是一种以步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征为临床特征、以脑室扩大而脑脊液压力正常为影像学和生理学标志的神经系统综合征，由哥伦比亚神经外科医生Salomón Hakim与R. D. Adams于1965年首次系统描述。根据是否能够明确病因，NPH分为两类：一类为症状性NPH（sNPH），继发于蛛网膜下腔出血、颅脑创伤、颅内感染、脑炎等明确颅内事件；另一类为特发性NPH（iNPH），临床中无明确病因可寻。这一二元分类沿用至今，构成了临床诊断和决策的基本框架。

随着对NPH分子病理机制研究的不断深入，这一二元分类的边界正在变得模糊。2025年发表的一篇综述明确指出，NPH的病因并非源于单一明确的原因，而是多种病理生理过程共存的、多因素交织的结果。这一认识对sNPH的病因学研究提出了新的问题：sNPH与iNPH之间的本质区别究竟是什么？所谓症状性仅仅是指病因的临床可见性，还是反映了一种独特的致病通路？

近年来，类淋巴系统（glymphatic system）功能障碍的发现为理解NPH的发病机制提供了全新的理论框架，而遗传学研究的迅猛进展则揭示了大量在NPH患者中富集的易感基因变异，其中相当一部分与纤毛结构和血-脑脊液屏障功能密切相关。这些发现提示sNPH和iNPH可能并非两个截然不同的疾病实体，而是同一病因学连续谱上的不同位置，颅脑损伤等“触发事件”与个体内在的分子脆弱性共同决定了症状的出现、严重程度和疾病进程。

病因学分型的历史演进与当前框架

理解NPH病因学研究现状，有必要首先厘清其分型框架的演变逻辑。传统上，NPH依据是否有明确的致病事件被划分为两大类：症状性NPH（sNPH）和特发性NPH（iNPH）。sNPH常继发于蛛网膜下腔出血、脑膜炎、颅脑创伤或颅内感染等疾病，其诊断相对明确。相比之下，iNPH的诊断则建立在排除性基础之上，没有上述明确病因，临床表现符合三联征，影像学显示脑室扩大且脑脊液压力正常。

日本指南进一步将iNPH细分为“可能”、“很可能”和“确诊”三个层级，而国际指南则采用“不可能”、“可能”和“很可能”的分类体系。此外，家族性NPH和先天性NPH也被纳入更广泛的NPH谱系之中。约10%～16%的NPH患者有亲属表现出NPH相关症状，这一流行病学事实强烈提示遗传因素在疾病发生中扮演着不可忽视的角色。

核心病因学机制的研究进展

类淋巴系统障碍：脑脊液清除通路的核心缺陷

近年最引人注目的发现之一，是类淋巴系统（glymphatic system）功能障碍在iNPH发病中的关键作用。类淋巴系统是大脑特有的废物清除通路，脑脊液通过血管周围间隙流入脑实质间隙，带走代谢废物后经淋巴途径排出。该系统功能障碍会导致脑脊液清除效率下降，神经毒性物质在脑内积聚，进而引发神经损伤。

衰老、糖尿病、高血压和睡眠障碍等多种因素均可影响类淋巴系统功能，而这些因素恰恰与iNPH的发生高度重叠。这提示了一条可能的病因学路径：基础性血管或代谢异常导致类淋巴系统功能障碍，后者引发脑脊液动力学紊乱和代谢废物清除受阻，最终以脑室扩大和临床症状的形式表现出来。DTI-ALPS（弥散张量成像沿血管周围间隙分析）等新型影像学标记物的出现，使得在体评估类淋巴系统功能成为可能，这为疾病的早期识别提供了技术支撑。

遗传易感性：从个案观察到系统性基因筛查

过去十余年间，NPH遗传学研究经历了从零星个案报道到大规模系统分析的深刻转型。2025年发表的一项系统性综述汇总了56项符合条件的研究，涵盖2562篇文献，鉴定出超过30个家族性NPH病例。全基因组/全外显子测序、拷贝数变异分析和GWAS研究一致显示，NPH患者中存在多组风险变异的富集，涉及CFAP43、SFMBT1、CWp3、AK9、RXFP2、PRKD1、HAVCR1、OTOG、MYO7A、NOTCp、SPG11、MYp3、FOXJ1、AMZ1/GNA12、C16orf95等基因位点。同时，SLCO1A2和MLLT10附近则发现具有保护作用的变异。

表1 特发性正常压力脑积水相关遗传风险基因及其功能分类

功能类别	代表性基因	主要功能/表达部位	变异类型	研究证据来源
纤毛结构与功能	FOXJ1, CFAP43, C16orf95, DNAH家族	纤毛发生、轴丝动力蛋白、室管膜细胞分化	错义突变、罕见变异	全外显子测序、家族性NPH
脑脊液循环与室管膜完整性	SPG11, MYp3, CWp3	室管膜细胞骨架、脑室表面纤毛极性	剪切位点变异、拷贝数变异	GWAS、病例-对照研究
血脑/血-脑脊液屏障功能	NOTCp, CLDN家族, SLCO1A2, MLLT10（保护性附近）	紧密连接蛋白、药物/离子转运、血管发育	内含子变异、调控区SNP	全基因组关联分析、孟德尔随机化
先天免疫与炎症调节	HAVCR1, Baff-R相关位点	免疫细胞迁移、B细胞成熟/活化	基因-环境交互作用	孟德尔随机化、脑脊液蛋白质组学
神经退行性重叠	C9orf72, MAPT, GRN	自噬-溶酶体通路、微管相关蛋白	六核苷酸重复扩增、低频变异	队列研究（额颞叶痴呆- iNPH共现）
其他/新发现基因	AK9, RXFP2, PRKD1, OTOG, MYO7A, *AMZ1/GNA12*	腺苷酸环化酶信号、松弛素家族受体、蛋白激酶D、听觉相关蛋白	罕见错义突变	全基因组/全外显子测序

注：NPH为正常压力脑积水；GWAS为全基因组关联分析；SNP为单核苷酸多态性。部分基因在脑屏障及免疫分类中具有交叉功能，本表依据主要文献归类。

这些基因的功能分类颇具启示意义。它们主要与血脑屏障和血-脑脊液屏障功能、纤毛结构和功能以及室管膜细胞功能相关。其中，FOXJ1作为纤毛发生的关键转录因子，其突变可导致室管膜细胞分化不全，进而影响脑脊液循环。此外，iNPH患者中C9orf72致病性重复扩增的发生率显著高于对照人群，且iNPH在额颞叶痴呆队列中的共现率也明显升高。

脑屏障功能与神经炎症：血脑界面损伤的“连环效应”

血脑屏障和血-脑脊液屏障的功能障碍正日益被视为NPH发病机制的核心环节之一。2026年发表的一篇综述系统指出，脑屏障功能障碍（包括BBB和BCSFB损伤）通过以下路径参与NPH的病理进程：内皮细胞和上皮细胞中的线粒体功能障碍导致屏障完整性受损，进而引发神经炎症放大、脑脊液动力学和组分异常改变，最终加剧神经元损伤。

炎症机制的研究证据同样日益丰富。在iNPH患者的血清和脑脊液中，多种炎症细胞因子水平明显升高，脑组织中也观察到巨噬细胞和小胶质细胞的激活。IL-6在这一过程中尤为引人注目。LOLANSEN等人的研究分析了311例iNPH患者脑脊液中的58种炎症标志物，发现IL-6水平显著增高，提示其可能通过特定信号通路参与疾病发生和进展。系统性的外周免疫改变也已被证实与神经退行性变密切相关：iNPH患者的中性粒细胞-淋巴细胞比值显著升高，且这一比值与脑脊液tau蛋白水平呈正相关、与Aβ42水平呈负相关，同时NLR升高与更差的5年临床结局显著关联。这些发现共同勾勒出一幅“外周炎症-屏障损伤-脑实质变性”的连环病理图景。

免疫-遗传交叉研究进一步丰富了这一图景。孟德尔随机化分析揭示了Baff-R在B细胞表面的表达与NPH发病风险之间的因果关系，8种Baff-R相关表型特征对NPH具有保护效应，这为理解NPH的免疫机制和开发相关生物标志物提供了新的切入点。同一方法的另一项研究则发现9类肠道菌群的遗传预测丰度与iNPH存在因果关系，25种血清代谢物也与iNPH存在遗传关联。

血管机制：脑血流、脑灌注与血管顺应性的多维解析

血管因素在NPH发病中的作用正获得越来越明确的证据支撑。2023年发表的一项系统综述和荟萃分析汇总了11项病例对照研究（共计1 048例iNPH患者和79 668例对照），结果表明：高血压使iNPH风险增加约2.3倍（OR = 2.30），糖尿病增加约3.12倍，冠心病增加约2.34倍，外周血管疾病增加约2.77倍，超重使风险增加约2.01倍。吸烟和饮酒则未显示显著关联。

脑血管循环的精确测量为理解上述流行病学关联提供了机制性解释。2026年发表的一项系统综述回顾了2000至2024年间评估NPH患者脑血流量、脑血管自动调节和脑血管反应性的研究，发现NPH患者的整体及局部脑血流量显著降低，尤其以脑室周围白质和深部灰质区域最为明显。脑血管反应性受损有望成为分流手术疗效的预测指标，而基线脑血流量则缺乏这一预测能力。这提示疾病的病理进程可能遵循“脑血管储备功能下降→脑灌注不足→类淋巴清除障碍→代谢废物积累→神经损伤”的时序性路径。

神经退行性关联：共存还是因果？

iNPH与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病之间究竟是偶然共存还是存在因果关联，一直是争议的焦点。Fasano等提出了四种可能的解释模型：偶然共现、iNPH易发神经退行性变、神经退行性变易发iNPH、以及两者均源于共同的遗传与环境因素。目前尚无一种模型能够完全解释所有临床观察，但越来越多的证据表明两者之间存在病理性相互作用。脑脊液生物标志物研究在这方面提供了关键线索，T-Tau是分流术后临床结局的重要预测指标，若腰椎穿刺脑脊液T-Tau水平超过233.9 ng/L，则预示较差的预后（灵敏度81.8%，特异性72.4%）。

表2 特发性正常压力脑积水的多因素病因学机制与关键证据

机制维度	核心病理/功能改变	关键分子/影像/临床证据	与疾病进程的关系
类淋巴系统功能障碍	脑脊液-间质液交换受阻，代谢废物清除率下降	DTI-ALPS指数降低；衰老、高血压、糖尿病等风险因素均抑制类淋巴功能	早期事件，可能启动脑水肿和脑室扩大
遗传易感性	纤毛功能、室管膜分化、脑屏障相关基因变异	FOXJ1、CFAP43、SFMBT1、CWp3等风险基因富集；C9orf72重复扩增与额颞叶痴呆共现	决定个体“脆弱性”，在二次打击下加速发病
脑屏障功能障碍与神经炎症	血脑屏障/血-脑脊液屏障完整性破坏；小胶质细胞激活	脑脊液IL-6、T-Tau升高；中性粒细胞-淋巴细胞比值升高与不良预后相关	介导外周炎症向中枢扩散，放大神经损伤
血管机制	脑血流量减少，脑血管反应性受损	高血压(OR=2.30)、糖尿病(OR=3.12)等血管危险因素显著增加风险；脑室周围白质灌注不足	慢性缺血可能诱发室管膜损伤和脑脊液动力学紊乱
神经退行性关联	阿尔茨海默病/帕金森病病理共存	脑脊液T-Tau >233.9 ng/L预示分流预后不良；iNPH与C9orf72相关疾病谱重叠	形成“双重打击”或共同土壤效应，影响预后判断

注：OR为比值比；DTI-ALPS为弥散张量成像沿血管周围间隙分析；iNPH为特发性正常压力脑积水。

多因素整合框架：走向“病因网络”模型

面对上述分散却相互关联的病因学发现，一个关键的理论问题凸显出来：这些不同的致病路径是平行独立的，还是彼此交织、共同构成一个复杂的病因学网络？综合现有证据，本文认为后一种图景更贴近疾病的生物学本质。类淋巴系统功能障碍、遗传易感性、脑血管损伤和神经炎症并非各自为政的病因“碎片”，而是在疾病的发生和进展中相互促进、互为因果。

以高血压为例，持续的血压异常不仅可直接损害脑小血管和血脑屏障完整性，还可通过降低动脉搏动传导削弱脑脊液的驱动动力，进而影响类淋巴系统的废物清除效率。糖尿病的存在则通过晚期糖基化终末产物积聚和氧化应激加重内皮细胞和室管膜细胞的线粒体功能障碍。携带特定纤毛相关基因变异的个体，其室管膜细胞和脑脊液循环系统可能先天性地处于“脆弱”状态，更易在血管危险因素的作用下发展为iNPH。这一整合框架不仅将传统上分属不同研究领域的发现统一起来，也为“特发性”在何种意义上仍具解释力，以及在何种意义上应当被超越提供了理论判断的依据。

展望与结语

过去五年的研究已彻底改变了NPH病因学的知识图谱。iNPH不再是一个病因学的“黑箱”，而是一个具有多种可识别致病路径的多因性疾病。然而，仍有多个关键问题亟待解答：不同病因亚型之间是否存在治疗反应的差异？基于遗传信息和炎症标志物的个体化分流筛选方案是否可行？针对类淋巴系统的干预措施能否从根本上改变疾病进程？

未来研究应当向三个方向拓展。跨种族、跨地域的大规模GWAS和全基因组测序研究对于揭示不同人群间的遗传异质性至关重要。目前绝大多数研究集中于欧洲人群，东亚和非洲人群的数据严重匮乏。整合遗传学、影像学生物标志物和临床结局的多模态纵向队列研究，将有助于厘清不同致病路径的时间顺序和相互作用模式。脑屏障靶向治疗和类淋巴功能调控策略的开发，有望开创NPH药物治疗的新纪元，这在分流手术之外将提供更多临床选择。正如Fasano等人所提议的，将iNPH更名为“Hakim病”或许不仅是向疾病最初发现者的致敬，更是对“特发性”这一陈旧标签的理性告别，标志着我们对这一疾病的理解迈入了一个新的阶段。

参考文献

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