研究团队在不合年纪阶段的小鼠中体系不雅察血脑樊篱通透性变更后发明，血脑樊篱渗漏并非只产生在小鼠的极老年阶段，而是在中年阶段就已经出现，并且跟着年纪增长逐渐加重。

跟着年纪增长，很多人会认为记忆力降低、反响变慢，也更轻易受到脑小血管病、认知障碍等疾病困扰。经久以来，科学界一向在追问一个重要问题：大年夜脑衰老毕竟是从哪里开端的?

近日，中国科学院深圳先辈技巧研究院生物医药与技巧研究所副研究员方程、马寅仲结合其他科研单位，在《神经元》揭橥最新研究。研究团队发明，大年夜脑衰老早期与血脑樊篱的逐渐掉守有关。研究揭示了推动血脑樊篱渗漏和大年夜脑认知功能降低的关键旌旗灯号分子重要促进因子超家族成员2a(Mfsd2a)以及相干调控机制，为大年夜脑衰老研究和延缓认知功能降低带来新思路。

大年夜脑“防地”在中年已悄然松动

在大年夜脑与血液之间，有一道周详的“防地”——血脑樊篱。它像一套严格的安检体系，控制哪些物质可以进入大年夜脑，哪些潜在有害物质必须被挡在外面。然而，在衰老过程中，这道樊篱会逐渐变得不再严密。血液中的蛋白质等分子一旦进入脑组织，可能激发神经炎症、脑血管毁伤和认知功能降低。

以前，人们广泛认为，血脑樊篱破坏主如果因为内皮细胞之间的慎密连接收损，相当于“墙缝变大年夜了”。并且，这种破坏平日产生在极老年阶段。

然而，研究团队在不合年纪阶段的小鼠中体系不雅察血脑樊篱通透性变更后发明，血脑樊篱渗漏并非只产生在小鼠的极老年阶段，而是在中年阶段就已经出现，并且跟着年纪增长逐渐加重。更值得留意的是，这种早期渗漏起首在海马体等与进修记忆密切相干的脑区出现。

为了进一步弄清血脑樊篱早期渗漏的原因，研究团队重点比较了两条可能的通路：一条是细胞间通路，也就是传统意义上的慎密连接破坏;另一条是跨细胞通路，也就是物质经由过程内皮细胞内部的囊泡运输穿过血管壁的过程。

“我们研究发明，在衰老早期，血脑樊篱固然已经出现渗漏，但内皮细胞之间的慎密连接构造总体仍然保持完全。真正较早产生变更的，是脑血管内皮细胞内部的‘货运通道’——小窝蛋白相干转胞吞感化明显加强。”马寅仲介绍，转胞吞是指物质被内皮细胞膜包裹成囊泡，从血管一侧运输到另一侧并释放的过程，相当于细胞内部的主动“转运”机制。这意味着，衰老早期的血脑樊篱并不是简单的“墙裂了”，而更像是血管内皮细胞内部本来受控的“货运通道”被异常打开，使血液中的大年夜分子物质更轻易穿过血管壁进入脑组织。

找到“安检”掉灵的关键因子

研究团队发明，脑血管内皮细胞中的Mfsd2a是保持低程度转胞吞的重要分子。它不仅负责将二十二碳六烯酸(DHA)等有益脂质转运入脑，还可以或许克制非特异性的囊泡运输。在衰老过程中，Mfsd2a的表达逐渐降低，而另一种蛋白质小窝蛋白-1(Cav-1)相干的囊泡运输则异常加强。

为了验证这一机制，研究人员应用腺相干病毒在老年小鼠脑血管内皮细胞中恢复Mfsd2a表达，或降低Cav-1表达。成果显示，异常转胞吞削减，血脑樊篱渗漏获得明显缓解。“这解释，Mfsd2a降低并不只是血管衰老的一个伴随现象，而是推动血脑樊篱早期渗漏的重要原因。”马寅仲解释。

为什么Mfsd2a会在衰老过程中降低?

经由过程筛选多种可能影响血脑樊篱功能的渗出因子，研究人员发明，一种名为转化发展因子-β1(TGF-β1)的细胞因子可以或许明显克制脑血管内皮细胞中Mfsd2a的表达。尽管TGF-β1在发育、组织修复、炎症和衰老过程中发挥重要调控感化。然则研究发明，跟着年纪增长，脑内和血液轮回中的TGF-β1程度均升高。机制研究显示，TGF-β1经由过程激活脑血管内皮细胞中连续串的旌旗灯号传递反响，直接克制Mfsd2a的转录，从而促进小窝样囊泡形成和非特异性物质的跨细胞转运。

是什么让这些异常的运输通道被打开?

“这提示我们，衰老大年夜脑的樊篱功能降低可能比想象中更早产生。”方程介绍，假如可以或许辨认这一早期变更，就有可能为延缓脑衰老和认知功能降低找到更早的干涉窗口。

进一步实验证实：在年青小鼠中升高脑内或轮回TGF-β1程度，可引诱出类似衰老的血脑樊篱变更——Mfsd2a降低、脑血管内皮转胞吞加强以及血脑樊篱渗漏增长。相反，在老年小鼠中，特异性敲除脑血管内皮细胞的Tgfbr2，或应用TGF-β受体克制剂进行短期干涉，则可以恢复Mfsd2a表达、削减异常转胞吞、改良血脑樊篱完全性，甚至改良部分神经行动表示。

为延缓脑衰老供给新思路

该研究提出，衰老相干的血脑樊篱破坏并不是纯真的构造老化，而是由全身性衰老旌旗灯号、脑血管内皮功能改变和神经血管单位微情况重塑合营推动的过程。

个中，过度升高的TGF-β1经由过程克制Mfsd2a，使本来受到严格限制的脑血管内皮转胞吞通路异常加强，进一步推动衰老早期血脑樊篱渗漏。

“这一发明为懂得衰老相干认知功能降低、脑小血管病和血管性认知障碍供给了新的机制解释。”马寅仲介绍，该研究将体系性衰老旌旗灯号、神经血管完全性和认知功能降低接洽起来，对脑小血管病和血管性认知障碍等以血脑樊篱渗漏为重要病理特点的疾病具有直接临床启发意义。

将来，研究人员将进一步环绕TGF-β1旌旗灯号调控、Mfsd2a功能恢复以及脑血管内皮转胞吞克制等偏向开展研究，以摸索保护衰老脑血管功能、延缓认知功能降低的新策略。

Tags： 衰老过程中，大脑“防线”是如何失守的