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食管小细胞癌是食管癌中一种罕见且侵袭性强的亚型。本文报告一例 69 岁女性患者的病例：该患者因固体食物吞咽困难 6 个月就诊，接受食管胃十二指肠镜检查后，发现食管近端存在溃疡性肿物。活检结果符合食管小细胞癌的诊断。分期检查显示患者已出现胃淋巴结远处转移。患者接受化疗后，病情一度得到缓解，但 4 年后出现肺部和脑部转移性病灶。鉴于目前缺乏相关随机临床试验，本病例凸显了为这种预后较差的恶性肿瘤制定治疗指南的必要性。

背 景

食管小细胞癌（SCEC）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，约占所有食管癌病例的 0.5%-2.4%。该癌症侵袭性极强，预后较差，大多数病例在确诊时已发生转移。本文报告一例罕见的原发性食管小细胞癌病例：患者初诊时已出现上腹部淋巴结转移，接受化疗后，4 年随访期间在维持免疫治疗过程中出现肺部及脑部转移病灶。

病 例

患者女，69 岁，既往病史包括心房颤动、高血压、高脂血症、焦虑症、甲状腺功能减退、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD，需家庭氧疗）、19 年前因肺癌接受放化疗及右上肺叶切除联合肋骨切除术（术后无复发证据）、非风湿性主动脉瓣关闭不全、无食管炎表现的胃食管反流病（GERD）、食管裂孔疝、年龄相关性骨质疏松；有 50 包年吸烟史及长期饮酒史。此次因固体食物进行性吞咽困难 6 个月至急诊科就诊，患者可耐受软食及流质食物，同时主诉有吞咽疼痛、恶心、黑便及间歇性腹泻，但否认胸痛、心悸、发热、寒战、体重下降、腹痛、排尿困难或晕厥。既往手术史包括胆囊切除术及右肺叶切除术。家族史值得关注的是其母亲患有“咽喉癌”。体格检查：生命体征示血压 142/71 mmHg，脉搏 72 次/分，呼吸频率 18 次/分，3L吸氧状态下血氧饱和度 100%，体温 97.9 °F（约 36.6 ℃），其余检查无明显异常。实验室检查异常结果包括：血红蛋白 9.5 g/dL，白细胞计数 7.9×10⁹ /L，血小板计数 461×10⁹ /L。患者接受食管胃十二指肠镜（EGD）检查，提示距门齿 20 cm处存在食管溃疡性肿瘤，伴食物残渣（图1），内镜无法继续进镜。患者 5 年前曾行EGD检查，提示胃食管反流病，但幽门螺杆菌检测为阴性。

▲图1 食管胃十二指肠镜检查显示近端食管溃疡性肿瘤伴梗阻（红色箭头所示）

静脉注射造影剂后行胸、腹、盆腔计算机断层扫描（CT）显示，食管左侧来源的不规则肿物，大小约 3.8×2.7 cm，向管腔内生长，同时伴新发上腹部淋巴结肿大。食管胃十二指肠镜（EGD）下活检结果符合食管小细胞癌（图2、图3）。因肿瘤转移导致上腹部淋巴结肿大，确诊为IV期食管小细胞癌（SCEC）。除双肺弥漫性气肿改变、右肺门稳定的亚厘米级钙化淋巴结外，未见可疑原发性肺病灶。头颅CT及后续脑部磁共振成像（MRI）未发现隐匿性转移灶。正电子发射计算机断层显像（PET）显示，食管高代谢肿物大小约 4.2×2.7×2.1 cm，标准摄取值（SUV）为 19.4（图4），同时存在胃旁、腔静脉后、胃肝韧带处淋巴结远处转移（图5）。肿瘤样本分子分析提示，该肿瘤为神经内分泌恶性肿瘤的概率为 96%。额外免疫组化染色结果支持食管小细胞癌诊断：肿瘤细胞突触素、嗜铬粒蛋白、广谱细胞角蛋白、CD56呈阳性，白细胞共同抗原、p40呈阴性；甲状腺转录因子1免疫组化仅极少部分肿瘤细胞呈阳性。免疫组化还显示，肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤比例评分为 5%，提示患者符合帕博利珠单抗单药治疗适应证。病理切片经第三方会诊复核，确认小细胞癌诊断。由于组织样本量不足，无法进行二代测序。

▲图2 病理图像显示食管小细胞癌，中等放大倍数（20×）

▲图3 高倍镜（40×）下食管小细胞癌的病理图像

▲图4 PET CT显示食管近端节段代谢活跃肿块，SUV值为19.4，位于T2至T4的右侧（用红色箭头标记）

▲图5 PET CT显示胃肝结节团块，大小为3.3×1.6cm，SUV为13.1（用红色箭头标记）

患者接受了 4 个周期的卡铂、依托泊苷联合阿替利珠单抗治疗。治疗后复查PET扫描显示，既往高代谢病灶完全缓解，同时肝脏新发一处微小异常浓聚灶。后续患者继续接受每 3 周 1 次的阿替利珠单抗维持治疗。2 年后复查食管胃十二指肠镜（EGD）显示，食管内无梗阻性肿块或病变，内镜可顺利通过食管无阻碍；原肿块部位活检未发现肿瘤残留，仅见鳞状黏膜伴急性炎症、溃疡及附着的细菌团块。连续的脑部MRI及PET扫描均未提示活动性恶性肿瘤或疾病复发，直至 4 年后，脑部MRI发现左侧顶上叶新发 9 mm强化病灶，伴轻微周围血管源性水肿及占位效应，高度提示转移灶。患者开始接受类固醇治疗（地塞米松 4 mg，每 8 小时 1 次），并针对脑部病灶行立体定向放射治疗。3 个月后复查脑部MRI显示，脑部病灶无强化，体积缩小至 3 mm。后续PET-CT显示左肺上叶存在一处 2 cm大小的氟脱氧葡萄糖（FDG）高摄取结节，标准摄取值（SUV）为 6.2；经粗针穿刺活检，证实为左肺上叶结节小细胞癌，Ki-67指数为 80%，广谱细胞角蛋白、CD56、突触素、嗜铬粒蛋白、甲状腺转录因子-1（TTF-1）呈阳性，p40呈阴性。鉴于患者在阿替利珠单抗维持治疗期间出现疾病进展，且新增肺部转移灶，遂采用卡铂联合伊立替康方案治疗。治疗后复查PET扫描显示，左肺上叶结节缩小至 1.5 cm，SUV降至 5.4。随后患者针对左肺上叶病灶接受了 5 次分割的立体定向体部放射治疗。3 个月后，脑部MRI提示疾病进展，脑部新发多处强化病灶，最大病灶位于右侧颞叶，大小 1.5 cm，伴周围血管源性水肿及局部占位效应。同期PET扫描显示肺部、肝脏及右侧肾上腺病灶均进展。患者后续接受了全脑放疗，并开始使用鲁比卡丁治疗。但患者随后出现感染性休克、急性低氧性呼吸衰竭，并发急性呼吸窘迫综合征，在发现疾病进展后 1 个月内转入姑息关怀治疗。

讨 论

食管小细胞癌是一种侵袭性的高级别神经内分泌癌，发病年龄通常为 29 岁至 88 岁。1952 年，Florence McKeown首次描述了 2 例食管“燕麦细胞癌（oat cell carcinoma）”病例，因肿瘤细胞形态与燕麦相似而得名，该名称如今与小细胞癌通用。自首次报道以来，目前仅记录到数百例食管小细胞癌病例。该疾病可分为两种亚型：单纯型食管小细胞癌和混合型食管小细胞癌；混合型除小细胞组织学表现外，还合并其他组织学亚型，如鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌。一项回顾性病例系列显示，约 86% 的病例为单纯型。食管小细胞癌的具体发病机制尚不明确，目前提出的假说包括干细胞多向分化、由鳞状细胞癌演变等。

食管小细胞癌在男性中更为多见，男女发病比例为 3:2。回顾性研究显示，其中位发病年龄为 72 岁，肿瘤最常位于食管下 1/3 段，其次为中 1/3 段。本病例的独特之处在于肿瘤位于食管上段，而大多数回顾性研究和病例系列均未报道过食管上 1/3 段的肿瘤。另有研究指出，食管小细胞癌几乎全部位于食管中段（40%）和下段（56%）。日本、韩国、中国等国家的该病患病率相对更高。

小细胞癌最常见的发病部位是肺部，胃肠道是第二高发部位。食管小细胞癌的危险因素包括吸烟、高龄、高盐饮食、饮酒。目前理论认为，食管小细胞癌起源于神经外胚层来源的库尔奇茨基细胞（Kulchitsky cell，即嗜银细胞）或胺前体摄取脱羧细胞。食管小细胞癌的症状包括吞咽困难、吞咽疼痛、体重下降、消化不良、食欲减退，从症状出现到确诊的平均时长约为 4 个月。约半数患者在就诊时已发生转移。一项回顾性研究显示，其最常见的转移部位是肝脏，其次是肺部。

上消化道内镜可对食管病灶进行活检，是明确诊断的必要检查。腹部CT用于分期，PET扫描则有助于排查远处转移。组织病理学层面，小细胞癌细胞通常体积较小，细胞核呈圆形、深染，核仁不明显，胞质稀少，核分裂象比例高。免疫组化方面，小细胞癌的突触素、嗜铬粒蛋白A（CgA）呈阳性，本病例也符合这一特征。嗜铬粒蛋白A是神经内分泌肿瘤分泌的一种糖蛋白标志物，而突触素是参与突触囊泡运输和胞吐作用的膜糖蛋白。食管小细胞癌通常可见Ki-67指数升高，该指标与肿瘤对化疗的敏感性升高、患者生存期延长相关。

由于该病罕见，目前尚无随机研究，也缺乏对应的治疗指南，其治疗方案多参考肺小细胞癌的治疗策略推导而来。目前的治疗选择包括化疗、手术、放疗，或多种方案联合用于局限性、非转移性疾病。食管小细胞癌是一种全身性疾病，具有早期播散和淋巴结转移的倾向。由于该肿瘤对化疗敏感，且已证实化疗可延长生存期，因此化疗在治疗中处于核心地位。放疗可与化疗同步或序贯使用。对于淋巴结阳性的局部进展期患者，接受放化疗治疗后的中位总生存期为 17.8 个月，3 年总生存率为 31.6%。单纯放疗或单纯手术的患者预后较差。对于晚期或不可手术的病例（如本病例），采用顺铂或卡铂联合依托泊苷的铂类化疗方案。对于疾病进展的患者，再次使用铂类化疗联合伊立替康或奥沙利铂类药物可作为二线治疗方案。

随着癌症治疗的不断进展，靶向程序性细胞死亡蛋白1/PD-L1通路的免疫治疗已被认为是广泛期食管小细胞癌的有前景的治疗选择。一项纳入 107 例患者的队列分析显示，与未接受免疫治疗的患者相比，接受免疫治疗的患者总生存期和无进展生存期均存在统计学意义上的显著改善。目前已有研究证实，铂类化疗联合度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗等免疫检查点抑制剂作为肺小细胞癌的一线全身治疗方案有效，但这些药物在广泛期或局限期食管小细胞癌中的治疗疗效研究仍十分有限。研究表明，CD8⁺T细胞浸润与PD-L1表达的联合特征，可能决定食管小细胞癌患者从新辅助免疫联合化疗中获益的程度。塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种双特异性T细胞衔接器免疫治疗药物，可将肿瘤细胞的δ样配体3蛋白与T细胞上的CD3受体结合，用于治疗铂类化疗后进展的广泛期肺小细胞癌。一项回顾性研究显示，中位随访 6.7 个月时，该药的总体缓解率为 42.9%，其作为食管小细胞癌潜在治疗选择的价值有待进一步研究探索。

总之，食管小细胞癌（SCEC）是一种预后较差、易早期发生区域淋巴结转移的罕见癌症亚型。由于其发病率低，且缺乏随机临床试验证据，目前最佳治疗策略仍不明确。本病例报告凸显了开展进一步研究、为这种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤制定治疗指南的必要性。

参考文献：

Mulayamkuzhiyil J, Joseph J, Agrawal A, Ojukwu Perdomo T, Jain S. A Rare Case of Primary Small Cell Carcinoma of the Esophagus. J Investig Med High Impact Case Rep. 2025 Jan-Dec;13:23247096251363010. doi: 10.1177/23247096251363010. Epub 2025 Aug 4. PMID: 40757743; PMCID: PMC12322346.