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腺鳞癌是一种少见的宫颈恶性肿瘤，由形态学上可识别的恶性鳞状成分和腺性成分构成。在当前第 5 版《世界卫生组织女性生殖器官肿瘤分类》中，宫颈腺鳞癌被归为高危型人乳头瘤病毒（HPV）相关肿瘤。不过近年来，偶有不依赖HPV的宫颈腺鳞癌病例报道。本文报道了一组共 5 例不依赖HPV的宫颈腺鳞癌病例，患者年龄介于 45 岁至 68 岁之间，其中 4 例为绝经后女性。肿瘤中鳞状成分的占比在 10% 到 90% 之间不等。所有病例的腺性成分均为胃型。所有肿瘤的p16染色均呈阴性/非阻断型着色，且分子检测HPV结果也为阴性。分子检测（5 例中的 4 例）未发现复发性变异，但在个别病例中检测到BRAF、CDK12、RB1、FGFR2、FGFR3、BRCA1、KRAS、CDKN1A、CDKN2A、TP53和STK11基因存在致病性或可能致病性变异。此外，有1例病例存在CDKN2A/CDKN2B和TP53基因缺失。这些肿瘤确诊时均处于晚期：其中 1 例为IIB期，2 例为IIIC1期，2 例为IVB期。本文研究结果表明，宫颈腺鳞癌应分为HPV相关型和非HPV依赖型，这一分类应当在更新后的世界卫生组织分类中得到体现。

背 景

腺鳞癌是一种少见的宫颈恶性肿瘤，由形态学上可识别的恶性鳞状成分和腺性成分构成。在当前 2020 年第 5 版《世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类》中，宫颈腺鳞癌被归为高危型人乳头瘤病毒（HPV）相关肿瘤，最常见的相关HPV型别为16型和18型。不过近年来，偶有不依赖HPV的宫颈腺鳞癌病例报道，此类病例的腺性成分多为胃型。本文报道了目前已发表的规模最大的一组不依赖HPV的宫颈腺鳞癌病例系列，包含详细的形态学、免疫组化描述及全面的分子分析，以对该疾病实体进行特征界定；本研究也是首个探究这类肿瘤分子事件的研究。研究人员采用严格的标准证实其为非HPV依赖型肿瘤，即p16免疫组化染色呈阴性/非阻断型着色，且HPV分子检测结果为阴性。研究结果表明，宫颈腺鳞癌应分为HPV相关型和非HPV依赖型，这一分类应当在更新后的WHO分类中得到体现。

研究材料和方法

胆道5例非HPV依赖型宫颈腺鳞癌病例均来自作者所属的医疗机构，其中1例（病例2）此前已有报道。在本文撰写过程中，所有病理切片均经研究作者重新阅片评估。包括随访数据在内的临床信息均取自外科病理报告及临床病历记录。免疫组化检测在病例初诊报告阶段及本文撰写阶段均于病例来源的医疗机构完成，检测标志物包括p16、p40、p63、CK5/6、CK7、CK20、CDX2、SATB2、CEA、MUC6、CAIX、密蛋白18（claudin 18）、HIK1083、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、PAX8、错配修复（MMR）蛋白、GATA3、TTF1、Napsin A、肝细胞核因子1β（HNF1-beta）、α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）以及p53，并非每例病例均完成了全部标志物的检测。除p53、p16和MMR蛋白外，其余所有标志物的染色结果分为阴性、局灶阳性（<50% 细胞阳性）或弥漫阳性（≥50% 细胞阳性）；p53染色结果分为野生型或突变型（弥漫型、缺失型或胞质突变型）；p16染色结果分为阴性/非阻断型或阻断型（所有肿瘤细胞均呈强阳性核质染色）；MMR蛋白的表达分为保留/完整或缺失（肿瘤细胞核染色消失，且炎症细胞、基质细胞、内皮细胞染色呈阳性，即存在阳性内对照）。HPV检测采用福尔马林固定石蜡包埋组织完成，检测方式为原位杂交（ISH）或聚合酶链反应HPV基因分型。5 例病例中的 4 例（病例1-4）采用下一代测序（NGS）完成了分子检测：病例1使用了包含 200 个实体肿瘤相关基因的定制捕获Panel，病例2和病例4使用了覆盖 83 个基因的定制DNA杂交Panel，病例3则采用下一代测序平台完成分子检测。此外，病例2还针对CRCT1、MAML2、NTRK1、NTRK2、NTRK3基因相关融合进行了靶向RNA测序。符合非HPV依赖型肿瘤的判定标准为：肿瘤p16免疫组化染色呈阴性/非阻断型，且HPV原位杂交或PCR检测结果为阴性。

研究结果

临床特征

临床特征见表1。患者确诊时年龄在 45-68 岁之间，5 例中有 4 例为绝经后状态。多数患者因异常阴道流血就诊。本研究中无已知患有黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome）的患者。影像学检查显示所有病例均存在宫颈肿块，5 例中有 4 例可见肿瘤侵犯阴道，3 例存在宫旁受累。肿瘤大小介于 2.8-9.2 cm之间，5 例中有 4 例存在淋巴结病变。2 例患者接受了手术治疗（1 例术前行新辅助放化疗，1 例术后行放化疗），其余患者仅接受放化疗。肿瘤分期为：1 例IIB期，2 例IIIC1期，2 例IVB期。所有病例均有 3 至 35 个月的随访数据，2 例患者分别于确诊后 19 个月和 24 个月死亡：其中 1 例（病例2）因肿瘤转移至腹膜、肝脏和脾脏死亡，另 1 例（病例4）死于非肿瘤相关原因。3 例患者经过 3 至 35 个月随访后仍生存，无疾病复发征象。

▲表1 宫颈HPV非依赖性腺鳞癌的临床特征

病理特征

患者确诊时年龄在 4-68 岁之间，5 例中有 4 例为绝经后状态。多数患者形态学特征见表2。所有病例的组织学表现（3 例仅为活检标本）显示，肿瘤由恶性黏液性腺性成分与比例不一的恶性鳞状成分共同构成，其中鳞状成分的占比在 10%-90% 之间。所有病例中鳞状成分与腺性成分均相互混杂：4 例中两种成分之间无明确分界，仅 1 例（病例3）的肿瘤深层以鳞状成分为主，但两种成分仍在多处病灶相互移行。黏液性成分的形态多样，既可表现为腺体结构清晰、胞质内黏液丰富、细胞边界明显的高分化形态，也可表现为腺体结构不清、呈实性生长的低分化形态；2 例病例中可见印戒细胞，1 例存在大量细胞外黏液。肿瘤的核异型程度及核分裂象活性存在差异。1 例（病例4）的肿瘤腺性成分旁可见小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH）区域。2 例子宫切除标本中均可见淋巴脉管间隙浸润。图1、2和3展示了肿瘤的形态

▲表2 宫颈HPV非依赖性腺鳞癌的形态学特征

▲图1 病例1显示腺体成分

▲图2 病例2显示腺体成分由结构完整的黏液腺构成

▲图3 病例4显示腺体成分，包含形态完整的腺体及分化不良区域

免疫组化特征和HPV检测

免疫组化结果见表3。免疫组化显示，腺性成分中，CK7在 2/3 的检测病例中呈阳性，CEA在 2/2 的检测病例中呈阳性，CDX2和MUC6在 3/4 的检测病例中呈阳性，SATB2、CAIX、HIK1083及claudin 18均在 1/1 的检测病例中呈阳性，GATA3在 2/3 的检测病例中呈阳性，ER和PAX8仅在 1/5 的病例中呈阳性。所有完成检测的病例中，腺性成分均不表达CK20、AMACR、Napsin A、HNF1-β、TTF1及PR。所有完成检测的病例中，鳞状成分均弥漫表达p63、p40和CK5/6。所有病例的肿瘤p16染色均为阴性或呈非阻断型阳性。5 例病例中有 3 例p53呈缺失型突变表达，其余 2 例为野生型免疫反应性。在 2 例完成检测的病例中，错配修复（MMR）蛋白均呈保留表达。所有 5 例病例经原位杂交（ISH）或PCR行HPV检测，结果均为阴性。部分肿瘤的免疫组化特征见图4和图5。

▲表3 宫颈HPV非依赖性腺鳞癌的免疫组织化学特征

▲图4 病例2免疫组化结果

▲图5 病例4显示p16染色呈非阻断型（弱阳性伴部分阴性区域）

分子特征

病例1的分子检测显示，BRAF（c.68T>G）、CDK12（c.3824C>T）、RB1（c.2521-11G>A）、FGFR2（c.557T>C）及FGFR3（c.1653G>T）存在可能致病性变异。病例2存在BRCA1（c.1016dupA）和KRAS（c.35G>T）致病性变异；CDK12和ATM存在意义未明变异，同时伴TP53半合子缺失、CDKN2A/CDKN2B纯合缺失。此外，靶向RNA测序未发现CRCT1、MAML2、NTRK1、NTRK2、NTRK3相关的融合事件。病例3的定制基因panel检测未发现所分析基因存在致病性变异。病例4存在以下致病性变异：CDKN1A（c.−3G>A）、CDKN2A（c.247C>T）、TP53（c.453_477delCCCGCCCGGCACCCGCGTCCGCGCC），以及STK11（c.169delG 和 c.290+1G>C）。

▲表4 宫颈HPV非依赖性腺鳞癌的分子特征

讨 论

宫颈腺鳞癌是一类少见的宫颈恶性肿瘤，约占所有宫颈癌的 5%-6%。2020 年第 5 版WHO宫颈肿瘤分类纳入了腺鳞癌范畴，明确该肿瘤与高危型HPV相关，最常见的亚型为16型和18型。根据该版分类标准，腺鳞癌的诊断需同时存在明确的腺癌和鳞状细胞癌区域，两种成分均可通过形态学直接识别，无需特殊染色辅助；本研究中的所有病例均符合上述诊断标准。

诊断该疾病并无两种成分的最低占比要求，只要存在可识别的恶性鳞状成分和腺性成分，即可诊断腺鳞癌；但若仅在形态学典型的鳞状细胞癌中见散在产黏液细胞，则不足以诊断腺鳞癌。研究人员补充说明：极少数情况下，宫颈可同时存在两个空间上相互独立的鳞状细胞癌和腺癌病灶，这种情况不应诊断为腺鳞癌。

一项研究纳入了 59 例初诊为宫颈腺鳞癌的病例，经复核仅 34 例确诊为腺鳞癌，其中 86% 经原位杂交检测HPV阳性，72% 免疫组化p16呈阻断型阳性；但该研究未对其中推测为HPV非依赖的病例展开组织学特征讨论。近年来已有少量关于HPV非依赖性宫颈腺鳞癌的详细病例报道。本研究报道了 5 例HPV非依赖性宫颈腺鳞癌，并对其形态学、免疫组化及分子特征进行了详细分析。研究人员采用了严格的标准诊断HPV非依赖性肿瘤，即免疫组化p16阴性/呈非阻断型染色、HPV分子检测阴性；这是因为上述两项指标单独使用时，对于判定HPV非依赖性病变的特异性均有限。

本研究的所有病例均符合现行WHO腺鳞癌诊断标准，所有病例中的恶性鳞状成分与腺性成分均相互混杂，占比各不相同。所有病例中的HPV非依赖性腺性成分均符合胃型HPV非依赖性腺癌（最常见的HPV非依赖性宫颈腺癌）的特征，形态学表现多样，可从形态规则的分化良好腺体，到呈实性排列的低分化腺体，其中 2 例还可见印戒细胞。1 例病例的胃型腺癌成分伴随小叶状宫颈腺体增生（LEGH），而LEGH被认为是部分胃型腺癌的前驱病变，另一篇已发表的HPV非依赖性宫颈腺鳞癌病例报道中也提及了LEGH的存在（下文将进一步讨论）。

免疫组化方面，本队列所有病例的p16均为阴性或呈非阻断型染色，符合HPV非依赖性肿瘤的特征。鳞状成分均弥漫表达p63、p40、CK5/6中的一种或多种鳞状标志物。胃型腺性成分不同程度表达CK7、CEA、PAX8、MUC6、SATB2、CDX2、HIK1083及claudin-18，与既往其他研究的结果一致。5 例病例中有 3 例存在p53突变型染色。1 例ER呈阳性，所有完成PR检测的病例PR均为阴性。本研究存在一定局限性：由于病例来自不同机构，且大部分为活检标本、可用组织量有限，因此所有病例未采用统一的免疫组化检测套餐；此外，活检标本可能无法代表整个肿瘤的特征，也难以反映肿瘤异质性。

目前尚无针对含胃型腺性成分的宫颈腺鳞癌的已发表分子研究数据。本研究中虽未发现复发的分子异常，但有 2 例存在TP53异常，同时在BRAF、CDK12、RB1、FGFR2、FGFR3、BRCA1、KRAS、CDKN1A、CDKN2A、TP53、STK11中均检测到致病性或可能致病性变异，另有 1 例存在CDKN2A/CDKN2B及TP53缺失。已有多项研究探索了HPV非依赖性胃型宫颈腺癌的分子特征，其中样本量最大的研究纳入了 68 例病例，发现最常见的突变基因为TP53（41%）、CDKN2A（18%）、KRAS（18%）和STK11（10%），同时还发现了ERBB2、ERBB3、BRAF中的潜在可靶向突变。研究显示，胃型腺癌的分子特征与HPV相关性宫颈腺癌存在差异，前者更易出现TP53、STK11、CDKN2A、ATM、NTRK3致病性变异，而PIK3CA致病性变异相对少见。

HPV非依赖性宫颈腺癌的临床侵袭性强于HPV相关性腺癌。其中，胃型腺癌相较于HPV相关性腺癌，复发风险显著更高，无病生存期和总生存期更差，更易发生淋巴结、附件、脑、内脏、网膜及腹膜转移。本研究中的多数病例确诊时已为晚期，存在体积较大的肿瘤及淋巴结转移；1 例患者（病例2）因肿瘤转移至腹膜、肝脏和脾脏死亡。不过，目前已报道的含胃型成分的HPV非依赖性腺鳞癌病例数仍较少，尚无法得出确切结论，有待报道更多具备随访数据的病例，以明确这类肿瘤是否与胃型腺癌具有相似的侵袭性，且预后差于HPV相关性腺鳞癌——目前的临床特征提示这种可能性较高。

约 10% 的胃型HPV非依赖性宫颈腺癌与Peutz-Jeghers综合征相关，该综合征是一种由STK11抑癌基因胚系突变导致的常染色体显性遗传病，本研究中所有患者均未发现存在Peutz-Jeghers综合征。

如前文所述，近年来已有散在的HPV非依赖性宫颈腺鳞癌报道，其中 1 例即为本文中的病例2。另外 4 例已报道病例的患者年龄为 38-78 岁，要么确诊时即为晚期（2 例为IIIC1期），要么虽确诊时分期较低（IIB期和IB3期）、已接受手术联合辅助治疗，仍在术后数月内发生肺远处转移。所有肿瘤的p16和HPV检测均为阴性。形态学上，所有病例均存在清晰可辨和/或紧密混杂的胃型黏液腺癌及鳞状细胞癌区域，鳞状细胞癌成分占比为 5%-80%；3 例p53为野生型，1 例呈弥漫突变型免疫反应性；1例邻近区域存在不典型LEGH，另 1 例存在胃型原位腺癌。所有患者均无Peutz-Jeghers综合征病史，这 4 例已报道病例均未提供分子检测结果。

由于同时存在恶性鳞状和腺性成分混杂，HPV非依赖性宫颈腺鳞癌的鉴别诊断需考虑黏液表皮样癌，后者作为宫颈原发肿瘤十分罕见。与涎腺的黏液表皮样癌类似，该肿瘤的定义为存在三种明确的细胞类型：表皮样细胞、产黏液细胞和中间细胞，其特征性分子事件为重现性染色体易位t(11;19)，可导致CRTC1与MAML2基因融合，约 80% 的涎腺黏液表皮样癌可检测到该融合。Lennerz等报道了 7 例宫颈黏液表皮样癌，采用逆转录PCR（RT-PCR）和荧光原位杂交（FISH）检测CRTC1和MAML2基因重排，并以14例普通型宫颈腺鳞癌作为对照。结果显示，黏液表皮样癌中 1 例存在CRTC1::MAML2融合，4 例存在CRTC1重排，5 例存在MAML2改变（2 例重排、3 例基因扩增）；而对照组腺鳞癌中均未发现上述异常，提示黏液表皮样癌是与腺鳞癌不同的独立病理实体。本研究的病例2经靶向RNA测序，未发现CRCT1或MAML2相关融合事件。值得注意的是，虽然第5版WHO宫颈肿瘤分类在腺鳞癌的讨论部分提及了黏液表皮样癌，但已将其从独立分类中移除。研究人员认为本研究报道的肿瘤与涎腺黏液表皮样癌存在形态学重叠，但考虑到WHO分类已不再包含“黏液表皮样癌”这一术语，研究人员仍采用“腺鳞癌”的命名。未来需开展结合形态学与分子特征的研究，以明确这类同时含恶性腺性和鳞状成分的HPV非依赖性肿瘤的最适宜分类。

本研究是目前规模最大的HPV非依赖性宫颈腺鳞癌详细病例系列，全面阐述了这类肿瘤的临床、形态学、免疫组化及分子特征。该类肿瘤十分罕见，通常发生于绝经后女性，迄今所有已报道病例的腺性成分均为胃型；分子谱表现多样，尚未发现明确的重现性突变。这类肿瘤侵袭性强，确诊时多已处于晚期且伴淋巴结受累。本研究结果支持在基于病因学的现代分类体系中将宫颈腺鳞癌分为HPV相关型与HPV非依赖型，该分类方式将被纳入 2026 版WHO分类（个人观点——YM、JO、WGM）。研究人员建议对所有宫颈腺鳞癌病例常规行p16免疫组化检测，若p16为阴性/呈非阻断型染色，则需进一步行HPV分子检测以确认是否为HPV非依赖性肿瘤。通过该流程可将病例准确归类至HPV相关组或HPV非依赖组，进而有助于积累两类腺鳞癌的相对发病率、临床行为特征的相关数据。目前HPV非依赖性腺鳞癌的组织发生机制尚不明确，有限的信息提示：鉴于部分病例中存在腺性前驱病变，鳞状分化可能是腺性肿瘤发生过程中晚期出现的事件，该推测仍有待更多研究验证。

参考文献：

Arora I, Ganesan R, Sokhi T, Shiomi T, Mikami Y, Rakislova N, Ordi J, McCluggage WG. Cervical HPV-independent adenosquamous carcinoma: report of a case series. Virchows Arch. 2026 Jan 22. doi: 10.1007/s00428-026-04411-7. Epub ahead of print. PMID: 41569320.