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背 景
TFE3重排肾细胞癌（TFE3-rRCC）是一种罕见的肾癌亚型，在细胞学标本中可能存在诊断挑战，尤其是当转移性疾病为首发临床表现时。本文报告一例 72 岁男性患者，表现为巨大颈部淋巴结肿大，临床怀疑为淋巴瘤。V区淋巴结术中印片细胞学检查显示大量离散和簇状分布的上皮样细胞，胞质丰富，呈透明至颗粒状，这促使研究人员重新考虑淋巴系病变的可能性，并对组织进行合理分流以行组织学评估。后续免疫组化显示TFE3核强阳性表达，同时肾系标志物阳性，基于RNA的下一代测序证实存在SFPQ::TFE3基因融合。病理诊断后进行的影像学检查发现了此前未被怀疑的肾脏肿块。本病例凸显了在术中会诊期间识别提示转移性肾细胞癌的细胞形态学特征的重要性，并强调了细胞学评估在指导病因不明的颈部淋巴结肿大患者的诊断检查和组织管理中的作用。
病 例
患者男，72 岁，无重大既往病史，无吸烟史，因疲劳、体重减轻以及临床怀疑为淋巴瘤的巨大颈部淋巴结肿大就诊。影像学检查显示多处淋巴结肿大，累及左颈部、双侧锁骨上、纵隔、主动脉旁、主动脉腔静脉间以及左髂总区域。按照淋巴瘤诊疗流程，对右侧V区淋巴结进行切除活检，并开展术中细胞学评估。术中会诊制备的印片可见大量离散及成簇的上皮样细胞，胞质丰富，呈透明至颗粒状，胞质边界清晰（图1）。鉴于其上皮样形态且不存在淋巴样细胞群，终止了淋巴瘤诊疗流程，对组织进行分流，以针对疑似转移性癌开展组织学评估。切片显示淋巴结结构几乎完全被成片、成巢的相对单一的肿瘤细胞破坏，这些肿瘤细胞胞质丰富透明，细胞边界清晰，可见局灶假乳头状结构。肿瘤细胞核小而圆，核仁不明显，核分裂活性低，但存在广泛的肿瘤坏死（图2）。免疫组化显示TFE3呈强核表达（图3），AE1-AE3及肾系标志物（PAX8、CD10、CAIX、RCC）呈阳性，CK7、CK20、CDX2、SOX10、p63、p40、CK5/6、INSM1、GATA3、TTF1及Napsin-A无表达，支持TFE3重排肾细胞癌（TFE3-rRCC）的诊断。基于RNA的下一代测序证实存在SFPQ::TFE3基因融合，明确了诊断。病理诊断后，CT扫描发现此前未被怀疑的异质性实性肿块，大小为 9.3×7.3×6 cm，累及左肾中下级，延伸至肾盏和肾盂，同时伴有广泛的部分坏死的腹膜后淋巴结肿大。在术中细胞学评估之前，临床上并未怀疑存在肾脏病变。
▲图1（A–C）右侧V区淋巴结印片细胞学检查（快速HE染色）
▲图2（A、B）淋巴结切除活检（快速HE染色）
▲图3 TFE3免疫组化染色显示，肿瘤细胞核内TFE3呈强弥漫性表达，支持TFE3重排肾细胞癌的诊断，并提示需进行分子检测以进一步验证
讨 论
TFE3重排肾细胞癌（TFE3-rRCC）此前被归类于Xp11易位肾细胞癌，是一种罕见的肾癌亚型，其特征是涉及位于X染色体p11.2位点的TFE3转录因子的基因融合。该亚型在成人肾细胞癌中约占 1.6%-4%，在儿童人群中更为高发。在细胞学标本中识别该疾病可能存在难度，因为其细胞形态学特征与多种透明细胞和嗜酸细胞样肿瘤存在重叠，尤其是常规透明细胞肾细胞癌和富含透明细胞的涎腺肿瘤，当转移性疾病为首发临床表现时更是如此。在本病例中，肿瘤表现为临床怀疑淋巴瘤的巨大颈部淋巴结肿大，但术中印片结果促使我们重新考量淋巴系病变的可能性，并提示包括转移性肾细胞癌在内的其他诊断。累及颈部淋巴结的透明细胞肿瘤的鉴别诊断范围较广，取决于解剖部位和临床背景。在头颈部区域，透明细胞形态既可见于涎腺、甲状腺、甲状旁腺、牙源性、鼻窦或颅底结构来源的原发性肿瘤，也可见于转移性恶性肿瘤。其中，转移性肾细胞癌是重要的诊断考量因素，尤其是对于表现为V区或锁骨上淋巴结肿大的患者。在涎腺肿瘤中，需纳入细胞学鉴别诊断的重要疾病包括透明化透明细胞癌（HCCC）、透明细胞型黏液表皮样癌、分泌性癌、上皮-肌上皮癌、伴透明细胞改变的肌上皮癌以及伴透明细胞特征的腺泡细胞癌。这些肿瘤常表现为成巢或小梁状排列的透明细胞，胞质边界清晰，在细胞学标本中可能与转移性肾细胞癌高度相似，在米兰报告系统中可能被归类为恶性潜能不确定的涎腺肿瘤。因此，免疫组化及临床-影像学关联对于确立正确诊断至关重要。透明化透明细胞癌通常表达p63、p40等鳞状/基底细胞标志物，而转移性肾细胞癌的特征是表达PAX8、CAIX、CD10等肾系标志物。此外，肌上皮肿瘤会表达S100、SOX10、平滑肌肌动蛋白（SMA）和钙调蛋白，而透明细胞型黏液表皮样癌常携带CRTC1/3::MAML2重排，透明化透明细胞癌则以EWSR1::ATF1融合为特征。这些免疫表型和分子层面的差异为疑难病例的鉴别提供了重要工具。
识别颈部淋巴结中的转移性肾细胞癌尤为重要，因为颈部淋巴结肿大可能是原本临床隐匿的肾脏原发肿瘤的首个表现。尽管淋巴结转移在TFE3重排肾细胞癌中较为常见，近期研究系列显示高达约 75% 的患者会出现淋巴结转移，但以颈部淋巴结肿大为首发表现的情况仍不常见，这可能造成诊断陷阱，尤其是在不存在已知肾脏原发肿瘤的患者中。
本病例的细胞形态学表现与近期最大规模的TFE3重排肾细胞癌细胞学研究系列中报道的结果高度相似，该研究中所有肿瘤均存在丰富的颗粒状、透明或空泡状胞质。已报道的其他细胞学特征包括中到高细胞密度，呈乳头状、滤泡样或实性结构排列，可见纤维血管核心、显著程度不等的核仁、砂粒体，偶见透明小体。在转移性背景下，识别到这些特征时应将TFE3重排肾细胞癌纳入鉴别诊断考量。
由于TFE3重排肾细胞癌与其他肾细胞癌亚型在形态学和免疫组化特征上存在显著重叠，其在细胞学和组织学标本中很可能被低估。免疫组化在诊断中发挥核心作用，TFE3强核表达是最敏感和特异的标志物，但由于已有假阳性和假阴性染色结果的报道，推荐通过断裂原位荧光杂交（FISH）或基于RNA的测序进行验证。在本病例中，基于RNA的下一代测序检测到SFPQ::TFE3基因融合，从而明确了诊断。基于RNA的下一代测序技术的最新进展已能够识别TFE3重排肾细胞癌的多种融合伴侣，包括SFPQ、ASPSCR1、PRCC、NONO等。新的证据表明，融合伴侣可能与形态学模式和临床行为相关，不过其与细胞学/组织学特征的关联仍未被完全阐明。识别该疾病具有重要的临床意义，TFE3重排肾细胞癌常表现为晚期，且临床进程可能比常规透明细胞肾细胞癌更具侵袭性。因此，准确识别对于合适的分期和包括免疫治疗在内的治疗管理至关重要。
本病例凸显了在头颈部淋巴结透明细胞肿瘤的鉴别诊断中，将TFE3重排肾细胞癌等转移性肾脏肿瘤纳入考量的重要性。在符合形态学背景的情况下，在术中或快速现场评估中识别到特征性细胞学特征时，应针对性开展免疫组化和分子检测，以确立明确诊断，并确保活检时对组织进行合理分流。
参考文献：
Pusztaszeri MP. Unexpected Cervical Lymph Node Metastasis Revealing TFE3-Rearranged Renal Cell Carcinoma: Intraoperative Cytologic Clues to an Occult Renal Primary. Diagn Cytopathol. 2026 Apr 18. doi: 10.1002/dc.70127. Epub ahead of print. PMID: 41999268.