深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策
《American Society of Clinical Oncology educational book》近日发表综述，讨论了费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的当前治疗，包括新诊断和复发/难治性 (R/R) 患者的策略。还回顾了 allo-HSCT 在当今时代的作用演变，包括基线疾病相关因素和 MRD 反应动力学如何影响 alloHSCT。
概述
过去25年间，成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治疗发生了显著变化。这些变化主要得益于强效BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如泊那替尼）的研发、更精确的风险分层和可测量残留病（MRD）监测，以及最近在一线使用的基于贝林妥欧单抗的无化疗方案。尽管历史上新诊断Ph+ ALL的标准治疗是强化化疗后在第一缓解期进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但现在大多数患者可以通过无化疗方案获得深度持久的缓解，甚至治愈，而无需常规进行allo-HSCT。虽然在新治疗格局下，allo-HSCT在第一缓解期的作用正在减弱，但对于具有高危临床或分子特征的患者，或在无法常规获得一线贝林妥欧单抗和/或高灵敏度MRD监测的治疗环境下，allo-HSCT仍是合理的巩固选择。通过优化一线治疗和密切的疾病监测，Ph+ ALL的复发越来越不常见，但仍构成重大的临床挑战。包括新型TKI、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法在内的多种新药正在复发/难治性（R/R）环境中进行评估，并可能最终在一线治疗中也发挥作用。
引言
Ph+ ALL以BCR::ABL1重排为特征，是B细胞前体ALL最常见的遗传亚型。占儿童病例的3%-5%，成人病例的25%-30%，老年患者中高达40%-50%。该病由t(9;22)(q34;q11)相互易位引起，导致BCR::ABL1酪氨酸激酶（白血病发生的核心驱动因子）的组成性激活。历史上，Ph+ ALL是ALL中预后较差的亚型之一，然而近年来Ph+ ALL经历了现代血液学中最具戏剧性的治疗演变之一。
在BCR::ABL1 TKI问世前的几十年里，强化化疗后在首个完全缓解期（CR）进行allo-HSCT是唯一提供现实治愈机会的策略，因为未进行HSCT的患者预后普遍较差，复发率很高。第一代TKI伊马替尼的引入显著改善了该病的预后，但大多数患者仍需要allo-HSCT才能实现长期生存。随后，第二、三代TKI（如达沙替尼、尼洛替尼和泊那替尼）的发展进一步改变了治疗格局，这些药物能够诱导更深、更快的分子学缓解。与此同时，MRD监测技术（基于PCR和基于NGS的技术）的进步为精确量化治疗反应和更好地进行风险分层提供了强大工具。
最近，将TKI与CD3-CD19双特异性T细胞衔接分子贝林妥欧单抗相结合的无化疗方案已被开发出来，并正成为Ph+ ALL一线治疗中广泛使用的方案。这些方案能使大多数患者快速达到MRD阴性，并能提供持久的缓解和长期生存结局，与基于强化化疗的方案相当，即使不常规使用allo-HSCT也可获得良好预后。因此，Ph+ ALL的治疗模式已从“需要强化化疗和allo-HSCT才能获得良好结局”转变为“无化疗、无需allo-HSCT的方案正在成为新的标准治疗”。在这个新时代，allo-HSCT不再是普遍要求，而越来越多地被视为仅适用于具有高危风险生物学特征或MRD反应不佳的患者的策略。
实际应用
历史上，Ph+ ALL采用强化化疗后接异基因干细胞移植治疗。然而对于新诊断的成人Ph+ ALL患者，贝林妥欧单抗联合BCR::ABL1 TKI的无化疗方案正成为新的标准治疗，即使不进行移植也能获得优异的结局。
有几种BCR::ABL1 TKI可用于治疗Ph+ ALL。使用后一代TKI，例如泊那替尼和奥雷巴替尼（对耐药的T315I ABL1激酶结构域突变有活性的第三代TKI），可观察到更好的结局。
随着针对Ph+ ALL更有效疗法的发展，异基因干细胞移植的作用正在减弱。然而部分患者仍可能从移植中获益，包括具有高危基线特征和/或MRD清除不佳的患者。
针对Ph+ ALL的新药正在开发中，包括新型BCR::ABL1 TKI、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法。这些药物目前正在R/R患者中进行评估，但最终可能会进入一线治疗。
前TKI和伊马替尼时代的Ph+ ALL历史结局
在TKI问世之前，allo-HSCT实际上是成人Ph+ ALL唯一的治愈选择。尽管单用强化化疗可达到约80%的缓解率，但复发很常见，且未进行allo-HSCT的患者总生存期（OS）仍然很差，据报道单纯化疗的3年OS率<20%。第一代BCR::ABL1 TKI伊马替尼是首个在一线联合标准化疗使用的TKI。CR率超过90%，而通过PCR检测BCR::ABL1评估的完全分子学缓解（CMR）率在20%-40%之间。在大多数基于伊马替尼的研究中，绝大多数患者在第一缓解期接受了allo-HSCT，5年OS和无病生存（DFS）率在40%-60%之间（表1）。GMALL组报告了174名成人患者（中位年龄42岁）接受伊马替尼联合化疗方案治疗的结果。诱导后CR率达到85%，巩固后达到95%，CMR率在这些时间点从9%增加到42%。几乎所有患者都在第一缓解期接受了allo-HSCT，5年缓解持续时间和OS概率分别为89%和72%。然而，这种对所有患者进行allo-HSCT的策略存在显著局限性，包括15%的HSCT相关死亡率、慢性移植物抗宿主病和显著的长期并发症。
第二、三代TKI与深度缓解时代
第二、三代TKI的发展使更高比例的患者能够获得深度分子学缓解，这一里程碑现是Ph+ ALL长期疾病控制的最强预测因子之一。第二、三代TKI（如达沙替尼和尼洛替尼）联合强化化疗的CR率达90%-100%，CMR率在达沙替尼组为65%，尼洛替尼组为86%（表1）。在一项针对60岁以下成人、使用hyper-CVAD联合达沙替尼的多中心研究中，3年OS率为69%。值得注意的是，即使使用达沙替尼这样的第二代TKI，后续分析仍提示巩固性allo-HSCT有益。在Ph+ ALL中使用第一、二代TKI的一个主要挑战在于治疗中出现的ABL1激酶结构域（KD）突变（尤其是高度耐药的T315I突变）导致继发性耐药和疾病复发。
泊那替尼是一种对T315I突变有活性的第三代TKI，代表了Ph+ ALL一线治疗的一大进步（表1）。在MD 安德森癌症中心（MDACC）的一项将hyper-CVAD与泊那替尼联合的研究中，共治疗了86名患者。累积CMR率为86%，转化为6年无事件生存（EFS）率和OS率分别为65%和75%。只有23%的患者在首次缓解期接受了allo-HSCT，且未观察到与移植相关的生存获益，表明当使用泊那替尼这样的强效TKI时，可能不需要allo-HSCT。西班牙PETHEMA组评估了30名接受基于泊那替尼的儿童样方案（BFM样）治疗后进行allo-HSCT的成人患者，移植前达到100%的CR和71%的CMR，4年OS率达92%。III期PHALLCON试验将245名成人患者（无年龄限制）以2:1的比例随机分配接受低强度化疗联合泊那替尼（30 mg/d）或伊马替尼（600 mg/d）。泊那替尼组的主要终点MRD阴性CR率显著更高（34.4% vs 16.7%），这一终点已在多项研究中显示与长期生存结局相关。尽管分析时OS或EFS无显著差异，但事后分析显示泊那替尼组的无进展生存期（PFS）显著改善。随机分配到泊那替尼组的患者生活质量也更好。虽然没有随机数据直接比较第二代TKI和泊那替尼在Ph+ ALL中的疗效，但在一项比较hyper-CVAD联合泊那替尼与hyper-CVAD联合达沙替尼的前瞻性研究的倾向性评分分析中，一线使用泊那替尼带来了更优的3年OS率（83% vs 56%）。
与此同时，无化疗和低强度化疗方案的发展进一步改变了临床实践，这些方案最初在不耐受强化化疗的老年人中进行评估。EWALL组在两项II期试验中评估了达沙替尼和尼洛替尼联合低强度化疗在55岁及以上患者中的疗效。CR率超过95%，巩固期间分别有65%和42%的患者达到CMR，但高复发率和T315I突变频繁出现限制了长期疾病控制。此外，仅由BCR::ABL1 TKI联合类固醇组成的无化疗方法可产生高CR率，且早期死亡率可忽略不计。GIMEMA组的II期LAL1811试验评估了由泊那替尼（45 mg/d）和类固醇组成的无化疗诱导方案，用于新诊断Ph+ ALL的老年和 unfit 患者。CR率为86.4%，24周时的CMR率为40.9%。然而由于血管闭塞性治疗中出现的不良事件发生率较高，需要调整泊那替尼的剂量。这项研究强调，即使没有强化化疗，使用泊那替尼这样的强效TKI也能在Ph+ ALL中实现高缓解率。
新型TKI也正在被探索用于一线Ph+ ALL，但这些药物是否能产生优于泊那替尼的结果尚待确定。例如，阿思尼布是首个靶向ABL肉豆蔻酰口袋的TKI，对T315I和其他耐药KD突变具有活性。在一项I期研究中，阿思尼布与达沙替尼和地塞米松联合用于22名新诊断Ph+ ALL的成人。第28天和第84天的CR率分别为84%和100%，第84天分别有74%和26%的患者通过PCR检测BCR::ABL1达到MRD水平<0.1%和<0.01%。目前正在评估在该方案中加入贝林妥欧单抗。同样，奥雷巴替尼是一种正在研究中的口服第三代TKI，也对T315I突变有活性。中国的一项前瞻性临床试验分析了奥雷巴替尼联合维奈克拉和减量化疗作为79名新诊断Ph+ ALL患者一线治疗的疗效和安全性。3个月时的CMR率（主要终点）为62%，估计的1年OS和EFS率分别为93%和89%。奥雷巴替尼目前正在III期POLARIS-1研究（NCT06051409）中与研究者选择的伊马替尼、达沙替尼或泊那替尼（均联合化疗）进行比较。
免疫疗法正改变一线治疗格局
免疫疗法已迅速成为Ph+ ALL管理中的变革力量，补充甚至有时超越了强化化疗和现代TKI的效力。贝林妥欧单抗在B细胞ALL中显示出强大的活性，且完全独立于BCR::ABL1状态。当与TKI联合使用时，贝林妥欧单抗介导异常快速的分子清除，使其成为一线治疗、巩固治疗和根除MRD的强大工具。贝林妥欧单抗在Ph+ ALL中驱动深度分子缓解的能力，使其成为新诊断和复发患者无化疗策略的核心。
如D-ALBA研究和MDACC经验等里程碑式研究（贝林妥欧单抗联合达沙替尼）所示，贝林妥欧单抗联合BCR::ABL1 TKI的无化疗方案在新诊断患者中产生了高比例的MRD阴性缓解和有前景的生存率（表1）。首个前瞻性结果来自GIMEMA组的II期D-ALBA试验，该试验以序贯方式联合达沙替尼和贝林妥欧单抗。在63名入组患者中，98%达到CR，60%在两个周期贝林妥欧单抗后通过PCR检测BCR::ABL1达到MRD阴性；近半数患者接受了allo-HSCT。中位随访53个月，EFS和OS率分别为74.6%和80.7%。类似地，一项由达沙替尼和泼尼松诱导，随后用贝林妥欧单抗巩固并持续TKI治疗的无化疗方案在24名老年患者（中位年龄73岁）中进行了评估，3年OS和DFS率分别为87%和77%。鉴于使用前代TKI时出现T315I突变的风险，以及使用一线泊那替尼的理由，MDACC组设计了一个完全无化疗的方案，同时使用贝林妥欧单抗和泊那替尼。在该试验中，口服泊那替尼（初始剂量30 mg每日一次）在达到CMR后减量至15 mg。在84名患者的队列中，78%达到CMR（通过BCR::ABL1 PCR评估），95%达到NGS MRD阴性，且大多数在第一个周期后。3年OS和EFS率分别为88%和78%。只有两名患者接受了allo-HSCT，均因持续可检测到的BCR::ABL1转录本（且这些患者没有NGS MRD信息）。
值得注意的是，尽管这些无化疗方案代表了重大的治疗进展，但仍面临的一个主要临床挑战是中枢神经系统（CNS）复发风险的相对增加，可能是由于省去了能穿透CNS的高剂量化疗。在无化疗时代，最佳的CNS预防方法尚未明确。大多数当代策略为所有患者整合最多15次的鞘内化疗。在MDACC的贝林妥欧单抗和泊那替尼研究中，也正在探索为高危患者重新引入最多两个周期的全身性高剂量阿糖胞苷和甲氨蝶呤。
III期GIMEMA ALL2820试验的早期结果正帮助指导在Ph+ ALL中如何使用一线化疗或无化疗方案。在这项研究中，新诊断Ph+ ALL的患者被随机分配（2:1）接受贝林妥欧单抗联合泊那替尼（n=158）或化疗联合伊马替尼（n=78）。贝林妥欧单抗联合泊那替尼组的CR和CMR率显著更高（94% vs 79% 和 52% vs 37%）。在额外周期的贝林妥欧单抗后，CMR率进一步提高。在2年OS（94% vs 77%）和2年EFS（90% vs 74%）方面观察到显著获益。该头对头比较首次表明，这种无化疗方法可能作为成人Ph+ ALL患者的新标准治疗。
与贝林妥欧单抗相比，奥加伊妥珠单抗（INO）在Ph+ ALL一线应用的数据有限。在一项将一线达沙替尼与INO联合的II期研究中，治疗了21名患者。序贯给药比同时给药更安全，在14名接受达沙替尼诱导后接受低剂量INO/达沙替尼巩固治疗的患者中，未观察到肝窦阻塞综合征病例。3个月时的CMR率为90%。没有患者出现CNS复发或接受allo-HSCT，2年OS率为80%。
尽管仍在研究中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法也作为巩固策略在Ph+ ALL的早期病程中进行探索。新兴的前瞻性数据表明，在一线巩固期间输注CAR-T细胞可以诱导深度且持久的MRD阴性缓解，可能无需allo-HSCT。在一项II期试验中，28名患者接受了达沙替尼/长春新碱/泼尼松治疗，随后序贯输注CD19和CD22 CAR-T细胞。CD19 CAR-T细胞治疗后（主要终点）的CMR率为85%。无患者接受allo-HSCT。中位随访23.9个月，2年OS率为92%。MDACC组也正在探索对高危新诊断Ph+ ALL患者进行CAR-T巩固治疗。
Ph+ ALL的现代风险分层框架
随着Ph+ ALL治疗选择扩大，风险分层也变得更加精细和多维，但许多传统临床因素仍具有重要意义；例如，患者年龄、体能状态和合并症仍影响治疗耐受性及是否符合强化策略（包括allo-HSCT）的资格。同样，基线疾病特征，如CNS受累、就诊时高WBC计数和高危分子特征（如T315I突变或IKZF1plus基因组学），即使在无化疗时代也能识别出复发风险较高的患者。除了这些基线特征外，使用高灵敏度MRD检测评估的治疗反应也可用于风险分层，并与长期生存结局密切相关。
高度耐药的T315I ABL1 KD突变仍然是Ph+ ALL中最具临床意义的基因组改变之一，它赋予了对第一、二代TKI的耐药性。在一组接受达沙替尼和低强度化疗的老年Ph+ ALL患者队列中，复发时检测的24名患者中有18名（75%）携带T315I突变。23%的患者通过灵敏的等位基因特异性PCR在诊断时就检测到T315I，表明低水平的T315I克隆可能在任何治疗前就已存在，并且当未被充分抑制时易导致复发。然而其他研究未证实诊断时存在T315I突变。尽管ABL1检测不常规用于选择一线治疗，但在治疗过程中或复发时出现T315I突变的患者构成了重大的临床挑战。此外，鉴于使用第一、二代TKI时出现T315I的风险，也凸显了在没有绝对禁忌症的患者中使用一线泊那替尼或奥雷巴替尼的强烈理由。
类似地，IKZF1plus基因型（通常定义为IKZF1缺失合并CDKN2A/B和/或PAX5缺失）与侵袭性疾病生物学和化疗耐药相关，包括对hyper-CVAD联合泊那替尼以及贝林妥欧单抗联合达沙替尼的耐药。在评估贝林妥欧单抗和达沙替尼治疗新诊断Ph+ ALL的D-ALBA研究中，与非IKZF1plus患者相比，IKZF1plus患者的DFS较差（64% vs 100%），相应的OS率为82%和100%。新兴数据表明，泊那替尼和贝林妥欧单抗联合用药可能减轻IKZF1plus的不良影响，但需要进一步数据来证实。
基线WBC升高是Ph+ ALL历史上的不良预后特征，并且在某些现代方案中仍然是重要的结局区分因素。在MDACC的贝林妥欧单抗和泊那替尼研究中，WBC≥70×10⁹/L的患者复发风险显著增加（风险比8.86 [95%CI, 2.33-33.7]; p=0.001），且基线WBC是多变量分析中唯一的预后变量。诊断时WBC高的患者累积复发率（包括血液学和CNS复发）为53%，而WBC<70×10⁹/L的患者仅为6%，凸显了对这一高危亚组采用新策略的必要性。
除了基线因素，早期MRD动力学也成为Ph+ ALL中最强大的预后因素之一。历史上，大多数研究使用BCR::ABL1 PCR评估MRD。多项研究表明，在一线治疗后约3个月内达到CMR（通常定义为PCR未检测到BCR::ABL1）与良好的长期结局相关，并可能识别出无法从首次缓解期allo-HSCT中获益的患者。新兴数据表明，对免疫球蛋白（IG）或T细胞受体（TR）重排进行MRD评估——无论是通过PCR还是NGS——在大多数患者中可能优于BCR::ABL1 PCR进行风险分层。大约20%-30%的Ph+ ALL患者存在BCR::ABL1的多系受累，导致评估BCR::ABL1转录本和IG/TR重排的MRD方法之间出现不一致.在这些患者中，IG/TR的MRD方法比BCR::ABL1 PCR更具预后价值，因为BCR::ABL1 PCR对白血病克隆不具有特异性。例如在一项研究中，通过IG/TR NGS达到MRD阴性但仍通过PCR持续检测到BCR::ABL1的患者，其复发和生存结局与通过两种方法均达到MRD阴性的患者相似。虽然骨髓和外周血都 是NGS MRD监测的合理样本来源，但血液中的疾病负荷通常低于骨髓，可能会影响检测极低水平MRD的能力。因此，外周血NGS MRD监测最适合复发风险相对较低的患者，以及已在骨髓中确认NGS MRD阴性的患者。
哪些Ph+ ALL患者仍需移植？
在2026年，allo-HSCT在Ph+ ALL中的作用不再是普遍的，而是变得越来越有选择性，以MRD动力学和潜在的疾病生物学为指导。所使用的一线治疗类型也影响allo-HSCT的决策，因为在伊马替尼时代allo-HSCT是不可或缺的，但现在仅用于接受强效方案（如贝林妥欧单抗和泊那替尼）治疗的患者中的极少数。在这种不断发展的框架内，治疗决策越来越受到生物学、MRD动力学和个体化风险评估的指导，而非历史的移植模式。图1显示了不同治疗时代allo-HSCT指征的演变。
即使在现代，部分Ph+ ALL患者仍可考虑在第一缓解期进行allo-HSCT。其中最重要的是接受最佳治疗后仍持续MRD阳性的患者，因为历史上这些患者在不进行allo-HSCT的情况下预后很差。相比之下，达到MRD阴性的患者无论是否进行allo-HSCT，其结局都相似，这挑战了关于首次缓解期普遍需要allo-HSCT的长期假设。例如，在一项针对新诊断Ph+ ALL患者在3个月内达到CMR的多中心回顾性研究中，未观察到巩固性allo-HSCT的生存获益（p=0.63），表明在达到这一早期MRD终点的患者中可以安全地推迟allo-HSCT。当使用MRD指导allo-HSCT决策时，必须区分由于检测特异性不足导致的MRD一过性升高与代表真正、临床显著MRD的持续低水平阳性。在这些情况下，决策必须基于MRD动态结果而非单个时间点。
即使在MRD阴性的情况下，具有高危基因组特征（如IKZF1plus基因型）的年轻且fit的患者，由于其复发风险升高，也可能从巩固性移植中获益，但该策略可能具有方案依赖性。例如，在使用达沙替尼和贝林妥欧单抗的经验中，IKZF1plus基因型是一个不良预后因素，GIMEMA组目前的治疗策略建议这些患者接受allo-HSCT。相比之下，在MDACC使用贝林妥欧单抗和泊那替尼方案的经验中，尚未显示IKZF1plus基因型会增加复发风险，因此这些患者不常规进行allo-HSCT。具有侵袭性临床特征（包括控制不佳的CNS受累或广泛的髓外疾病）的患者，在某些情况下也可考虑进行allo-HSCT。最后，尽管诊断时存在耐药性ABL1 KD突变（如T315I）存在争议，且通常不用于新诊断患者的风险分层，但如果出现高危ABL1 KD突变（特别是在泊那替尼治疗后），则支持考虑进行allo-HSCT。
重要的是，在评估是否进行allo-HSCT时，还必须考虑卫生系统和资源的限制。在获得最佳治疗和疾病监测受限的环境中，包括无法获得泊那替尼等强效TKI、无法获得多个周期的贝林妥欧单抗，或缺乏高灵敏度、连续性的MRD监测，此时在首个缓解期进行allo-HSCT仍是一种合理且通常是必要的治疗策略。由于供者选择、预处理策略、支持治疗和移植后TKI维持的进步，Ph+ ALL移植后结局随时间显著改善，这也支持了这种策略，使得allo-HSCT即使在当代实践中仍然是可行且有效的选择。
总体而言，尽管不同机构和环境下的实践模式各异，但越来越多的Ph+ ALL患者可能安全地避免在首次缓解期进行allo-HSCT。通过使用贝林妥欧单抗和泊那替尼等最优一线治疗，>95%的患者能达到深度MRD阴性，其中大多数患者经历持久缓解，并可能治愈，因此无需allo-HSCT。老年患者或伴有显著合并症的患者，即使存在高危疾病特征，也可能从持续的免疫和基于TKI的巩固治疗中获得更大的总体获益，因为该人群的HSCT相关死亡风险更高。其他巩固方法，如CAR-T细胞疗法，也正在高危患者中进行研究，如果成功，可能会进一步减少allo-HSCT在Ph+ ALL中的使用。最终，与单独使用任何一个变量相比，对基线疾病相关变量和治疗后MRD反应的整合评估能更好地指导这些决策。将这些不同风险特征与所接受的治疗类型结合起来的个体化算法，为做出首次缓解期是否进行allo-HSCT的决策和优化患者结局提供了最合理的框架。
鉴于allo-HSCT在新时代中的作用日益缩小，一个越来越重要的问题是未移植患者TKI治疗的最佳持续时间。由于长期使用TKI存在药物相关毒性累积的风险，理论上TKI停药具有吸引力。然而各研究之间存在显著异质性，尚未建立标准化的方法。小型回顾性研究表明，在达到持续CMR（通常在持续TKI治疗后至少5年）的未移植患者中，停用TKI是安全可行的。重要的是，TKI停药可能不适用于NGS MRD阴性但仍持续可检测到低水平BCR::ABL1转录本的多系Ph+ ALL患者。在这种情况下，可能需要无限期地使用TKI治疗来抑制非淋系克隆，因为已有在这种情况下出现分子学和全面复发的报道。
新时代的移植后管理
接受首次缓解期allo-HSCT的患者结局随时间稳步改善，近年来3年OS率达到75%，反映了移植前疾病控制、支持治疗和移植后维持策略的进步。Ph+ ALL的移植后管理已显著发展，越来越强调预防复发及减轻毒性。无论移植前MRD状态如何，移植后TKI预防均能显著改善无白血病生存期和OS。尽管大多数方案推荐至少12个月的治疗，但对于某些高危患者，更长的持续时间甚至无限期使用也可能是合适的。使用高灵敏度检测方法（尤其是基于NGS的MRD检测）进行密切的MRD监测同样至关重要，可以早期发现疾病复发。当移植后可检测到MRD时，可采用抢先治疗策略，如TKI剂量递增或转换、重新使用贝林妥欧单抗，或供者淋巴细胞输注（在当前时代较少使用），以恢复分子学控制并防止全面复发。
重要的是，移植后复发不再是普遍灾难性的，因为现代挽救治疗（下文详述）可以转化为有意义的长期生存。例如，欧洲血液和骨髓移植学会的一项大型分析表明，在过去二十年中，Ph+ ALL移植后复发的成人患者的生存率稳步提高，最近2年OS率达到55%。与此同时，HSCT技术的进步，包括现代预处理方案、移植后环磷酰胺和改进的供者选择， 降低了移植物抗宿主病的发生率和总体毒性。这些改进使得移植更安全，特别是在老年或更脆弱的患者中越来越多地使用减低强度预处理。
R/R Ph+ ALL的管理及新兴疗法
尽管一线治疗取得了进展，R/R Ph+ ALL仍存在治疗挑战。历史上，R/R Ph+ ALL的预后很差，中位OS为6-9个月，长期生存率<20%。然而与一线治疗一样，免疫疗法和更强效TKI的应用也在改善这些历史结局。
单药免疫疗法在R/R Ph+ ALL中已显示出有意义的活性。贝林妥欧单抗单药治疗的CR率约为35%-40%，但中位OS仅约7个月。类似地，在Ph+ ALL中，单药INO的CR/CRi（完全缓解伴不完全血液学恢复）率为73%，但缓解持续时间和OS仍有限。将这些药物中的一种与BCR::ABL1靶向TKI联合使用可能会改善结局。例如，在一项INO联合博舒替尼（第二代TKI）治疗R/R Ph+ ALL的研究中，CR/CRi率为83%，中位OS为14个月。贝林妥欧单抗和泊那替尼在R/R Ph+ ALL中也显示出有前景的结局，一项研究中CR/CRi率达到92%，2年OS率为64%。这些基于免疫疗法的挽救方案所达到的反应可以为后续治疗（allo-HSCT或CAR-T）提供关键的桥接治疗，同时最大限度地减少传统强化挽救化疗相关的毒性。
由于Ph+ ALL的复发通常由获得ABL1 KD突变（如T315I）驱动，复发时的ABL1检测有助于定制挽救治疗和指导TKI选择。然而在临床实践中，无论ABL1 KD状态如何，通常推荐使用最有效的可用TKI。因此，泊那替尼为基础的挽救治疗在这一背景下被常规使用，此外其他对广谱ABL1 KD突变有活性的后一代TKI（包括阿思尼布和奥雷巴替尼）也正在被探索。目前正在进行贝林妥欧单抗联合阿思尼布或奥雷巴替尼治疗新诊断和R/R Ph+ ALL患者的试验。
除了新型TKI，多种研究性免疫疗法也正在R/R Ph+ ALL中进行探索，包括皮下注射贝林妥欧单抗、新型CD19双特异性抗体（如surovatamig和MK-1045）、新型CAR-T细胞构建体等。值得注意的是，皮下注射贝林妥欧单抗、surovatamig和MK-1045在标准连续输注贝林妥欧单抗治疗失败的患者中也显示出活性。如果未来研究证实其优于连续输注贝林妥欧单抗，这些药物最终可能会在Ph+ ALL一线治疗中取代贝林妥欧单抗。
尽管历史上推荐所有通过挽救治疗获得缓解的R/R Ph+ ALL患者进行allo-HSCT，但部分患者（尤其是使用了最佳免疫疗法治疗的患者）即使不进行allo-HSCT也可以获得长期生存。随着高效CAR-T细胞疗法的出现，在R/R患者中决定是否进行巩固性allo-HSCT也变得越来越精细。目前美国获批的CAR-T细胞产品包括tisagenlecleucel（用于≤25岁患者）、brexucabtagene autoleucel和obecabtagene autoleucel，在R/R B-ALL（包括Ph阴性和Ph阳性患者）中显示出60%-70%的缓解率、持久缓解和16-26个月的中位OS。一个正在探索的领域是接受CAR-T细胞治疗后是否需要进行HSCT，这一问题与Ph+ ALL和Ph- ALL都相关。尽管ZUMA-3研究中brexu-cel的分析未显示巩固性allo-HSCT能改善生存，但随后的真实世界分析在多变量分析中提示allo-HSCT能改善PFS。此外，FELIX试验中obe-cel的分析未显示后续HSCT能改善OS或EFS。整合高灵敏度NGS MRD和CAR-T细胞持久性可能有助于完善对哪些患者在CAR-T细胞治疗后可能从allo-HSCT中获益的评估。
结论与新的问题
Ph+ ALL的治疗格局正进入一个快速创新的阶段。随着强效TKI、高效无化疗方案和精准MRD指导决策的出现，Ph+ ALL的结局已显著改善。与前TKI时代Ph+ ALL预后极差相反，当使用当代一线治疗方法时，绝大多数Ph+ ALL患者现在可以在没有化疗和allo-HSCT的情况下治愈。因此，在Ph+ ALL中，allo-HSCT不再是治愈的自动要求，而是仅针对特定高危患者的靶向干预。
在这个新的、主要是无化疗的治疗时代，仍有几个问题。复发的模式正在演变，例如，与历史上的强化化疗方案相比，一线使用贝林妥欧单抗+TKI观察到的髓外复发相对更多，如何最佳地降低这些髓外复发的风险目前尚不确定，尽管临床试验中正在探索几种策略。同样，在这个新的治疗格局中，什么是高危Ph+ ALL的定义也可能在改变。需要进行更大规模的研究来阐明这些新方案中的预后因素，以及如何最佳地整合基线变量（如高WBC、IKZF1plus基因型等）和治疗后MRD动力学来对患者进行风险分层，并合理地指导关于最佳巩固方法的决策。目前正在开发的新疗法（如新型CD19双特异性抗体、更强效的BCR::ABL1 TKI等）很可能在未来几年进一步改变R/R和一线治疗环境中Ph+ ALL的治疗。尽管在这个快速变化的治疗格局中，治疗方案仍在不断完善，但新兴的治疗理念优先考虑个体化管理，整合疾病生物学、MRD动力学和分子风险，而非历史惯例。最终的目标是以最小的毒性提供持久的缓解，并重新定义未来Ph+ ALL治愈的模式。
参考文献
Am Soc Clin Oncol Educ Book . 2026 Jun;46(3):e517464. doi: 10.1200/EDBK-26-517464