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帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，其患病率男性约为女性的两倍，但女性在疾病晚期往往症状更严重。PD的特征是黑质纹状体通路中多巴胺能神经元的退行性丢失。研究表明神经炎症会加剧黑质纹状体变性。白细胞介素-6（IL-6）在PD中的作用存在争议，既表现出促炎效应也表现出神经保护效应。此外，IL-6与雌激素之间存在信号串扰，这为探讨IL-6在PD中的性别特异性作用提供了线索。

近日，复旦大学Fang Huang/Renyuan Zhou教授团队联合同济大学的Jian Fei教授教授团队合作，在本刊发表了题为“Sex-dependent impact of Il6 deficiency in Parkinson's disease mice”的研究论文。该研究表明，Il6缺失以性别特异性方式影响PD病理：雌性小鼠受损更早且更严重，重组IL-6可部分缓解PD病理。

研究团队在MPTP诱导的急性PD模型中发现，Il6敲除（Il6 KO）小鼠的运动功能受损更为严重。值得注意的是，这种影响存在性别差异：雌性Il6 KO小鼠在MPTP中毒后表现出更早、更广泛的多巴胺能系统损伤和更严重的黑质纹状体胶质细胞反应；而雄性Il6 KO小鼠仅在MPTP给药后7天表现出更严重的多巴胺能神经元丢失。在α-Synuclein A53T过表达的慢性PD模型中，雌性Il6 KO小鼠同样出现更早的运动功能障碍和加重的多巴胺能神经退行性变（图1）。

图1 PD造模后Il6 KO和野生型小鼠黑质纹状体多巴胺能系统的变化（原文中Figure 2）

为探索机制，研究团队对MPTP处理后的雌性Il6 KO小鼠进行了蛋白质组学分析，鉴定出48个差异表达蛋白。GO和KEGG分析显示，MAPK通路和PI3K-Akt通路参与其中；雌雄比较时，雌激素信号通路在雌性KO小鼠中显著富集。这提示IL-6缺失可能通过雌激素相关机制加剧雌性小鼠的PD病理。

研究者通过腹腔注射重组IL-6（rIL-6）进行干预。结果显示，rIL-6可部分改善MPTP诱导的运动功能障碍和纹状体多巴胺能终末耗竭，在野生型和KO小鼠中均有一定效果（图2）；在α-Synuclein A53T诱导的雌性KO小鼠中也观察到保护效应。

图2 rIL-6干预下MPTP诱导的野生型和Il6 KO小鼠纹状体TH蛋白表达（原文中Figure 7）

综上所述，该研究揭示了IL-6在PD病理中的性别特异性作用。Il6缺失对雌性小鼠的PD病理影响出现更早且更严重，可能与雌激素水平变化及MAPK、PI3K-Akt信号通路异常有关。腹腔注射rIL-6可部分缓解PD病理，为IL-6作为PD潜在干预靶点提供了实验依据，也为PD的性别差异化治疗提供了参考。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004751

引用这篇文章：

Chen F, Duan Y, Wang M, et al. Sex-dependent impact of Il6 deficiency in Parkinson's disease mice. Genes Dis. 2026;13(4):101986.