二甲双胍(Metformin，Met)是一种治疗2型糖尿病的经典药物，主要通过抑制肝脏分解肝糖原，增加外周组织对胰岛素的敏感性等机制起到降糖作用。近年来，国内外学者发现Met在皮肤科中对痤疮、银屑病、皮肤肿瘤等有一定的治疗作用，对多毛症、黑棘皮病等内分泌相关皮肤病已证实有效，局部使用具有治疗黄褐斑、促进伤口愈合等作用。 

局部治疗

黄褐斑：

黄褐斑是一种常见的表现为面部黄褐色或深咖啡色片状斑的获得性色素性疾病。发病机制复杂，治疗难度大，首选三联乳膏(4%氢醌+0.025%维A酸+0.01%氟轻松)，但长期使用易导致不良反应。

Met可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activate protein kinase，AMPK)，抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，降低细胞内环磷酸腺苷水平，下调小眼症相关转录因子，阻断master基因，下调黑素基因的转录，使酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白(tyrosinase-related protein 1，TRP)-1和TRP2、MelanA(melanoma antigen recognized by T cells，MART-1)和蛋白激酶C-β(protein kinase C-β，PKC-β)等蛋白质合成减少。

中央离心性瘢痕脱发(central centrifugal cicatricial alopecia，CCCA)：

CCCA是一种重度炎症致纤维化引起的脱发，主要发生在非裔人中，治疗困难。Met通过激活AMPK及一系列下游激素发挥作用，增加胰岛素敏感性，减少循环脂质和雄激素。

 

促进伤口愈合：　

近期，Liu等发现热敏水凝胶(Pluronic F127，PF127)与锌和Met的配位复合物(ZnMet)组合成一种新型可喷涂粘合剂(ZnMetPF127)。ZnMet-PF127可通过促进细胞增殖、血管生成和胶原形成，有效加速创伤和烧伤皮肤的愈合。ZnMet可通过激活自噬来抑制ROS的产生，激活AMPK信号，保护细胞免受氧化应激诱导的损伤并促进皮肤伤口的愈合。ZnMet复合物还具有较强的抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌活性，可减少伤口感染几率。

Tawfeek等研究盐酸二甲双胍水凝胶对伤口愈合治疗的潜力，首先对大鼠的伤口愈合情况进行了评估。结果发现，MET-HCL水凝胶具有较高的药物含量，无刺激性。从第7d起大鼠的伤口收缩百分比显著增加(P＜0.05)，研究者还对下肢创伤和皮肤溃疡患者进行了临床研究，患者的创伤和皮肤溃疡分别于21d和30d后完全愈合。促进伤口愈合。

系统治疗 

痤疮：

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，与高雄激素血症相关，女性高雄激素血症最常见于多囊卵巢综合征。在一项研究中，40例女性患“痤疮”和“多囊卵巢综合症”，所有患者口服Met500mg3次/d，连续8周。患者的痤疮严重程度显著降低(P＜0.001)。约20%的患者出现轻度腹泻、恶心、腹部不适、厌食，口中金属味等胃肠道反应，两例因严重腹泻而停药。 

基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC）：　

Met可通过抑制刺猬信号(sonic hedgehog)通路发挥抗癌作用。Adalsteinsson等对2003年～2017年的6880例BCC、原位或侵袭性SCC患者研究发现即使在低剂量下，Met也能降低发生BCC的风险，未观察到SCC发生风险增加。在501～1500日剂量单位中，原位SCC风险轻度增加。

Misitzis对参加角质形成细胞癌(keratinocyte carcinoma ，KC)化学预防试验的患者进行分析，发现与非Met使用者相比，Met使用者患SCC的风险显著降低，调整后的危险比(HR)为0.45(P＜0.01)，而患BCC的风险也降低(HR：0.70，P＜0.03)。Met能否作为高危患者的化学保护手段应进一步研究。 

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa，HS）: 

HS是一种表现为疼痛性结节和脓肿的可致窦道、筛状瘢痕及挛缩的慢性炎症性疾病，与代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗有关。体内外越来越多的证据表明Met可下调HS发病机制中的重要细胞因子IL-6、干扰素γ、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNFα)和IL-17，具有显著的抗炎特性。

黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN）：

AN表现为对称分布于皮肤褶皱部位的色素沉着和角化过度的斑块，分为代谢、遗传或自身免疫性、副肿瘤性、医源性、特发性和混合性AN这7种类型。AN最常见于胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖等代谢紊乱疾病患者中。高胰岛素水平下，角质形成细胞和成纤维细胞的胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor，IGF1)受体相结合，促使角化过度斑块的形成。

寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris，PV)：　

PV是最常见的天疱疮类型，目前主要的治疗方法是糖皮质激素，可诱导约5%～25%的患者发生糖尿病。IgG4和IgG1是活动性疾病中主要的抗桥粒蛋白自身抗体，Rahmatpour等对12例患者(无糖尿病等病史)先予泼尼松(0.5mg/Kg/d)和硫唑嘌呤(1mg/Kg/d)治疗2个月，加入Met(1000mg2次/d)2个月。 IgG由(534.92±134.83)mg/dL 降至(481.58±130.46)mg/dL(P＜0.001)，IgG4由(51.83±27.26)mg/dL降至（44.50±26.05）mg/dL(P＜0.001)，干扰素-γ 由(277.99±108.71)pg/mL 降至(45.05±17.080)pg/mL(P=0.030)。Met对参与PV的IgG4的抑制作用最大。因此Met对PV具有免疫调节作用，对糖皮质激素的并发症有控制作用。未来有望成为PV的有效辅助治疗手段。

银屑病：　

DC是IL-23的主要来源，在银屑病中起着关键作用，而IL-23在DC中的调节机制尚不清楚。Matsuda-Taniguchi等研究了Met对IL-36γ诱导的IL-23产生的影响。Met抑制IL-36γ诱导的NF-κB的磷酸化，随后Nfkbiz下调，导致小鼠骨髓来源树突状细胞(mouse bone marrow derived dendritic cell，BMDC)中IL-23的产生受到抑制，可能有助于银屑病的治疗。

小结

近年来Met被发现可用于银屑病、黄褐斑、黑素瘤等多种难治性皮肤病的治疗，该药价格低廉且安全性好，如能广泛应用可大大减轻患者的经济负担。 

参考文献：

[1]白璐，朱才勇.二甲双胍在皮肤科的应用[J].皮肤病与性病, 2023,45(3):165-173. 

[2]Araoye EF，Thomas J，Aguh CU.Hair regrowth in 2 patients with recalcitrant central centrifugal cicatricial alopecia after use of topical metformin[J]. JAAD Case Rep，2020，6（2）：106- 108.

[3]Liu Z，Tang W，Liu J，et al. A novel sprayable thermosensitive hydrogel coupled with zinc modified metformin promotes the healing of skin wound[J].Bioact Mater，2022，20：610-626.

[3]Tawfee kHM， Abou-Taleb D， Badary D M,etal.Pharmaceutical,clinical,and immunohistochemical studies of metformin hydrochloride topical hydrogel for wound healing application[J].Arch Dermatol Res，2020，312（2）：113-121.

[4]其他文献略。

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