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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有侵袭性的结外淋巴瘤。全脑放疗（WBRT）历史上曾是治疗的基石，但由于其显著的迟发性神经认知毒性，其使用已减少。随着以高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗被采纳为一线治疗，治疗模式发生了转变。此后，大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDC-ASCT）已成为一种有效的巩固策略，能够在实现与WBRT相当的疾病控制的同时，降低长期神经毒性的风险。

《Critical Reviews in Oncology / Hematology》近日发表综述，描绘了放疗在PCNSL中从主要的单一疗法到现代多模式策略中精准治疗方式的演变，评估了放疗相关关键问题，包括放疗的时机、减量WBRT（rd-WBRT）、受累野方法、海马体保护性（Hippocampal-Sparing）放疗、眼眶照射的争议，以及使用先进放疗技术在最大程度控制肿瘤的同时减少后期后遗症。还探讨了放疗与新型系统性药物的结合，强调了支持其作为桥接和巩固方式与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法联合用于复发/难治性疾病的机制原理和新兴临床经验。此外还比较了不同病变部位的特征和初始治疗策略，并总结了放射组学的最新进展及其在PCNSL中的转化潜力。总之，本综述将放疗定位为现代PCNSL治疗中一个不可或缺但日益具有选择性和情境依赖性的组成部分。

1.引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的、具有侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），局限于中枢神经系统（CNS），包括脑实质、软脑膜、脊髓和/或眼部结构。尽管PCNSL仅占原发性脑肿瘤的2-3%和所有NHL病例的不到1%，但由于其神经解剖学定位和周围脑组织有限的治疗耐受性，它是最具临床挑战性的淋巴瘤类型之一）。其发病率在70岁左右达到高峰，诊断时的中位年龄约为65岁，并且在老年人群中持续上升。在以人群为基础的队列中，预后仍然不理想，中位总生存期（OS）约为12-18个月，5年生存率通常低于35%。

由于淋巴瘤细胞显著的放射敏感性，放疗在历史上在PCNSL治疗中发挥了核心作用。几十年来，全脑放疗（WBRT）一直是标准治疗，并产生较高的初始缓解率。然而持久控制仍然有限，中位生存期很少超过18个月。此外，长期幸存者经常出现显著的神经毒性，包括进行性认知障碍和放射性脑白质病，尤其是在老年患者中。20世纪90年代，随着高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的应用，治疗格局发生了变化，该药能有效穿透CNS，为现代基于全身治疗的方案奠定了基础。当代一线治疗通常包括以HD-MTX为基础的诱导化疗，随后采用化疗联合自体干细胞移植（HDC-ASCT）或减量WBRT（rd-WBRT）进行巩固，并根据患者体能、缓解深度和复发风险个体化制定维持策略。但主要的临床挑战仍然存在，那就是在最大程度减少神经毒性的同时实现持久的疾病控制，特别是在老年或虚弱患者中。

尽管治疗取得了重大进展，但放疗在PCNSL中的作用仍然是一个持续争论和快速发展的主题。放疗技术、剂量优化和靶区勾画的进步也重新激发了人们对其在减轻神经毒性的同时改善疾病控制潜力的兴趣。

放疗在复发或难治性PCNSL（R/R PCNSL）中也保留着重要作用，可提供快速的细胞减灭和症状控制。最近，越来越多的关注点指向了放疗与新兴免疫疗法（特别是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法）之间的潜在协同作用，其中放疗可能作为桥接或巩固策略发挥作用。

早期的综述主要集中于从WBRT到以化疗为主的方案的历史性转变，但最近的几项发展已显著改变了放疗应用的临床背景，包括：减量巩固策略的采用、海马体保护性和图像引导精准放疗技术的出现，以及放疗与新型全身性疗法（如靶向药物和细胞免疫疗法）日益增多的整合。与此同时，神经影像学和放射组学的进步为影像驱动的风险分层和病变部位特异性治疗计划带来了新的可能。这些PCNSL治疗领域的进展尚未在现有文献中得到全面系统的总结。

因此，本综述旨在通过综合近期的临床和转化证据，并提出一个更新的概念框架，将放疗重新定位为多模式PCNSL治疗中的一个选择性整合且由精准指导的组成部分。

2. 文献检索与综述方法

本文作为一篇叙述性综述，旨在综合关于放疗在PCNSL中作用演变的最新证据。作者在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中进行了全面的文献检索，以识别1992年1月至2026年1月期间的相关出版物。选择该起始时间点是为了捕捉WBRT有价值研究之后的治疗时代。

检索策略结合了与PCNSL和放疗相关的自由文本关键词和受控词汇，包括“原发性中枢神经系统淋巴瘤”、“PCNSL”、“放疗”、“全脑放疗”、“减量全脑放疗”、“桥接放疗”、“海马体保护性（Hippocampal-Sparing）”、“立体定向放疗”、“质子治疗”、“CAR-T”、“免疫治疗”、“靶向药物”、“神经毒性”和“放射组学”。作者还手动筛选了符合条件文章的参考文献列表和相关综述，以识别其他可能相关的文献。

优先考虑高质量证据，包括随机临床试验、前瞻性和回顾性队列研究、系统综述、荟萃分析和主要临床实践指南。作者还审查了主要的国际指南，包括欧洲神经肿瘤协会（EANO）、欧洲血液学协会-欧洲肿瘤内科学会（EHA-ESMO）、国际淋巴瘤放射肿瘤学组（ILROG）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南。

如果研究涉及放疗在PCNSL中的临床相关方面，包括治疗演变、巩固策略、神经毒性缓解、复发管理、与全身治疗整合以及新兴的精准放疗方法，则被纳入。仅关注无关CNS恶性肿瘤或缺乏与PCNSL放疗策略明确相关性的出版物被排除。

对所选的文献进行了叙述性综合，以总结该领域的主要发展，并识别未解决的临床问题和未来的研究方向。尽管本综述并非设计为正式的系统评价，但作者尽量确保对现有证据进行平衡和全面的呈现。

3. PCNSL的病理生理学、生物学特征和放射敏感性

根据第五版世界卫生组织血液淋巴样肿瘤分类（WHO-HAEM5），PCNSL、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）和原发性睾丸淋巴瘤被共同归类为“免疫豁免部位相关淋巴瘤”，这一分组反映了它们共享的形态学、免疫表型和遗传学特征。超过95%的PCNSL病例起源于B细胞，被归类为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。肿瘤细胞通常表达CD20、CD79a和PAX5，60%-80%共表达BCL6和IRF4/MUM1；少于10%为CD10阳性。复发性MYD88 L265P和CD79B突变是特征性的遗传驱动因素，导致NF-κB通路的组成性激活。与系统性DLBCL相比，PCNSL显示出独特的生物学特性，包括B细胞受体信号传导、免疫逃逸途径以及对独特CNS微环境的适应频繁改变。罕见的变异包括T细胞和NK/T细胞PCNSL，各地区报告的发病率为2%至8%。其他不常见的形式包括脑膜边缘区和伯基特样淋巴瘤。

临床上，PCNSL以实质受累为主，发生在大约92%的病例中，好发于深部结构，如脑室周围区域、胼胝体和基底节；60%-70%的病例为孤立性病变，30%-40%为多灶性病变。15%-25%的患者出现玻璃体视网膜受累，可能在CNS疾病之前、同时或之后出现。原发性软脑膜淋巴瘤约占7%，但影像学或脑脊液分析显示高达42%的患者存在软脑膜受累。脊髓受累罕见，约占1-4%。

一个关键的病理生理学特征为血脑屏障（BBB）的存在，它限制了许多化疗药物的递送，但并不妨碍放疗。PCNSL细胞具有高度放射敏感性，这归因于它们较大的核浆比和有限的DNA修复能力。然而，PCNSL的弥漫性、浸润性生长模式意味着当单独使用局部疗法（如手术或局限性放疗）时，常发生复发。这种播散模式构成了历史上WBRT使用的基本原理，尽管这种方法带有严重的神经认知毒性风险，因此需在疗效与神经功能保留之间取得平衡。

4. WBRT在PCNSL中的演变

4.1 高剂量全脑放疗（hd-WBRT）与神经毒性

历史上，WBRT是PCNSL治疗的基石。在1970年代，典型的方案包括手术切除后接受40 Gy的WBRT，并对瘤床追加20 Gy，总剂量达到50-60 Gy，分次剂量为2 Gy。尽管像RTOG 8315这样的早期试验报告了较高的影像学缓解率，但生存结果很差，中位OS仅为11.6个月，5年生存率低于10%。大多数患者经历了颅内复发，无论是在原始肿瘤部位还是远处CNS位置，表明单独的WBRT无法根除显微镜下或放射抵抗性疾病。

随着随访时间的延长，与hd-WBRT相关的神经毒性变得更加明显。研究报告了一种迟发性神经认知功能下降、精神运动迟缓、步态共济失调和皮质下痴呆的综合征，在治疗后数月至数年出现（。病理学研究将这些症状与放射性脑白质病联系起来，其特征是白质脱髓鞘、血管损伤和组织坏死。支持性影像学证据显示，磁共振成像（MRI）上出现白质病变和脑萎缩，尤其是在36-45 Gy的剂量下。尽管单变量分析确定了风险因素，如高龄（≥60岁）、女性、基线精神状态异常和颅脑照射，但多变量分析证实放疗是神经毒性的唯一独立预测因子。这些深刻的局限性包括不理想的生存率、高复发率和使人衰弱的神经毒性，共同推动了更有效、更安全治疗策略的发展，包括增强CNS穿透性的全身性治疗和放射剂量降低。

4.2 HD-MTX联合WBRT时代：进展与挑战

关键的转变发生在证明HD-MTX可以在CNS内达到治疗浓度之时。在剂量≥3.5 g/m²时，HD-MTX能有效穿透BBB，并在约50-70%的患者中诱导缓解，这一关键进展为联合HD-MTX和WBRT以改善预后奠定了基础。具有里程碑意义的RTOG 93-10试验首次证明，与历史上的单纯WBRT策略相比，强化化疗后接受WBRT（45 Gy）显著延长了OS。60岁以下患者的中位OS达到50个月，但在老年患者中显著降低（22个月）。然而，这一成功被15%的严重迟发性神经毒性发生率所抵消（表1）。

随后的研究试图通过加入额外的药物（如阿糖胞苷、塞替派和利妥昔单抗）来改进联合治疗方案，从而将PCNSL治疗从WBRT单一疗法的方向转变。随机试验进一步阐明了这种策略的疗效-毒性平衡。德国的PCNSL SG-1试验证实，在以HD-MTX为基础的化疗基础上加用WBRT可改善无进展生存期（PFS），但不能改善OS，同时导致28%接受放疗的患者出现神经毒性。同样，EORTC试验报告联合治疗和40 Gy WBRT的中位OS为46个月，但迟发性神经毒性仍然是主要限制。

尽管联合放化疗改善了疾病控制，但也与显著的神经认知毒性相关，严重损害长期生活质量。这种不利的疗效-毒性平衡最终促使治疗模式转变，使治疗从常规WBRT转向替代性的巩固策略。

4.3 巩固策略的演变：从hd-WBRT到ASCT

在2000年代，HDC-ASCT作为一种有前景的WBRT替代巩固方案出现。诸如TBC（塞替派、白消安、环磷酰胺）等方案显示出能够穿过BBB的能力，非随机研究报告2年PFS和OS率约为81%，同时认知功能改善，迟发性神经毒性减少。

两项关键II期试验直接比较了ASCT与WBRT巩固治疗。IELSG32试验将患者（≤70岁）随机分配接受WBRT（36 Gy + 9 Gy推量）或ASCT。尽管7年时的PFS和OS相似，但WBRT组的治疗相关死亡率更高（15%）。至关重要的是，神经心理学测试证实ASCT组在注意力和执行功能方面有更好的保留。PRECIS试验（患者≤60岁）提供了更明确的结果，比较了40 Gy WBRT与ASCT，长期数据显示，ASCT组的8年无事件生存率显著更高（67%对39%），但OS无显著差异（表1）。WBRT后神经认知功能下降（64%对13%）和平衡障碍（52%对10%）明显更常见。

结合IELSG32和PRECIS数据的荟萃分析证实，hd-WBRT和HDC-ASCT之间的疗效相当，在缓解率、复发风险、PFS或OS方面无显著差异。同样，来自13项前瞻性ASCT研究的汇总数据报告了持久的结果，完全缓解率和总缓解率分别为80%和95%，估计的5年PFS和OS分别为80%和69%。

总的来说，这些研究共同确立了ASCT作为标准巩固治疗的地位，可提供与WBRT相当的疾病控制，同时显著减少迟发性神经毒性。然而HDC-ASCT也有其自身的风险，包括感染和血液学毒性，并且不适用于有合并症、高龄或干细胞动员不足的患者。

4.4 减量全脑放疗作为巩固治疗

鉴于与常规WBRT（36-45 Gy）相关的高风险迟发性神经认知功能下降，降低放射剂量已被研究作为一种在提高安全性的同时保持疗效的策略。在由新英格兰肿瘤学组进行的一项里程碑式研究中，31名在R-MPV诱导化疗后达到完全缓解（CR）的患者接受了23.4 Gy WBRT联合阿糖胞苷的巩固治疗，产生了优异的结果：2年PFS为77%，中位PFS为7.7年。至关重要的是，长达48个月的神经心理监测显示无显著的认知功能下降，这是该方案安全性的首个令人信服的证据。随后的多中心LOC网络数据证实了rd-WBRT在年轻患者中的良好结果，报告5年PFS和OS率分别为69%和86%，大多数患者认知功能保留。基于这些结果，随机RTOG 1114试验进一步证明，在R-MPV基础上加用23.4 Gy WBRT相比单纯化疗显著改善了PFS（2年PFS：78%对54%，见表1），且未增加显著神经毒性。

因此，当前证据支持对于诱导化疗后达到CR的患者，特别是在ASCT不可行时，使用巩固性rd-WBRT（23.4 Gy）。对于诱导化疗后未达到CR的患者，WBRT剂量降低与肿瘤剂量递增之间的最佳平衡仍存在争议。回顾性研究进一步表明，rd-WBRT（剂量范围18-23.4 Gy）联合瘤床推量（总剂量：36-50.4 Gy）在HD-MTX化疗后治疗PCNSL是有效的。放疗在化疗后3-6周开始，推量剂量基于化疗后的影像学反应确定。在不同化疗反应类别中，rd-WBRT组的全脑剂量和总剂量均低于hd-WBRT组。结果表明，rd-WBRT联合瘤床推量可实现与hd-WBRT相当的生存结果，但神经毒性较低。在随访期内达到CR是PFS和OS的最强预测因子。该研究为治疗策略的选择提供了参考，特别是对于化疗后达到PR的患者以及年轻患者。然而，一项荟萃分析数据并未显示超过40 Gy的全脑或瘤床剂量能带来生存获益。现有证据表明，超过40 Gy的WBRT剂量不能改善生存，且与增加的神经毒性相关，而rd-WBRT（≤30 Gy）联合肿瘤推量可能实现相当的PFS和OS，且神经毒性更优。基于上述研究，2025年的NCCN指南相比2024年进行了调整。对于未达到CR的患者以及接受初始放疗的患者，建议进行20-24 Gy的全颅照射，随后对影像学上可见的T1/T2病变追加至40-50 Gy。

还需要前瞻性试验来确定在这种情况下最佳的rd-WBRT和肿瘤推量策略。

表1总结了评估基于WBRT策略的关键临床试验。

5. 精准放疗优化

5.1 减少脑部放疗体积的策略

5.1.1 受累野放疗（IFRT）或局部放疗（fRT）

PCNSL的多灶性和浸润性本质历来是局限性放疗的禁忌，因为可见肿瘤以外的显微镜下疾病会导致高的野外复发风险。一项开创性的日本分析量化了这一风险：使用<4 cm的边缘，3年野外复发率为83%。即使使用≥4 cm的边缘，风险仍然很高，达到22%，尽管OS与WBRT相当。这些数据强调，仅靠局部野不足以根除显微镜下疾病，因此在临床试验之外，局部放疗仅用于高度选择的病例——通常是诱导化疗后达到CR的孤立病灶——并使用足够大的边缘（≥4 cm）以最小化边缘失败风险。

然而新兴证据表明，在精心选择的患者中，fRT可以实现持久的疾病控制。一项回顾性分析报告，接受基于MTX的化疗后使用部分脑放疗（PBRT）或WBRT巩固的患者，其中枢神经系统复发率相当。PBRT包括初始以≥4 cm的边缘覆盖肿瘤，在30-40 Gy后，缩小到1 cm边缘进行推量。在PBRT队列中，3年野内和野外复发率分别为26%和15%，总体CNS复发率与观察到的MTX联合WBRT队列相似。

此外，一项包含151例病例的更大规模多中心汇总分析表明，在部分患者中，fRT可能提供更优的生存结果。接受fRT的患者中位生存期为44.0个月，而接受WBRT的患者为5.8个月（p = 0.017）。接受fRT的患者中位PFS为3.8个月，而接受WBRT的患者为3.0个月（p = 0.164）。相比之下，WBRT队列经历了更频繁的野内复发。这些数据表明，对于局限性或少灶性疾病的患者，fRT可能作为一种有效的定制策略，以延长生存并推迟WBRT的神经毒性效应。

总体而言，尽管局部方法无法替代大多数患者的WBRT，但回顾性证据表明，fRT在精心选择的临床情境中可能发挥作用。特别是，其作为HDC-ASCT前残留病灶的临时策略的潜在用途值得进一步研究。

5.1.2 海马体保护性WBRT（HS-WBRT）的探索

常规WBRT与显著的长期神经认知功能下降风险相关，主要归因于放射性损伤海马体。即使是低放射剂量（>7 Gy）作用于海马体，也能显著增加认知障碍的风险。HS-WBRT是一项旨在通过最小化对海马体神经干细胞微环境的放射剂量来保护神经认知功能的重大技术进步。这项技术在脑转移瘤试验中得到验证，利用调强放疗（IMRT）或容积旋转调强放疗（VMAT）适形地降低海马体剂量，通常遵循Dmax ≤ 16 Gy和D100% ≤ 9 Gy的约束条件。海马体勾画需要精确的CT-MRI融合，轮廓在连续的MRI切片上定义。图1展示了作者的一个治疗病例中HS-WBRT与常规WBRT的代表性剂量分布比较。

图 1. 减量全脑放疗（rd-WBRT）中的海马勾画与剂量分布。 一例左侧颞极受累的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者，化疗后达到完全缓解（CR），随后接受了巩固性rd-WBRT治疗。（A-B）靶区勾画与海马轮廓勾画。临床靶区（CTV）包括全脑和球后区域（绿色）。在CT-MRI融合图像上勾画海马（黄色），并通过各向同性3毫米外放生成海马回避区（粉红色）。（C-F）使用光子调强放疗（IMRT）生成的常规WBRT和海马回避WBRT（HS-WBRT）计划的剂量分布。处方剂量为23.4 Gy，分13次给予，海马剂量约束条件为最大剂量（Dmax）≤ 16 Gy，100%体积受量（D100%）≤ 9 Gy，晶状体Dmax ≤ 8 Gy。

然而其在PCNSL中的应用仍存在争议，该疾病对脑室周围深部结构的偏好导致肿瘤靠近海马体的发生率很高。回顾性分析表明，30%的PCNSL病变直接累及或位于海马体5mm以内，近46%的复发发生在此区域。因此，实现临床可接受的HS-WBRT计划通常并不可行，因为20-25%的病例由于肿瘤邻近需要全剂量覆盖海马体。最近的大规模证据强化了这些担忧。一项对278名患者的多中心分析发现，39.9%的患者初始肿瘤累及海马体保护性区（HAR）内，大约三分之一的失败发生在海马体区域内。对于没有初始海马体受累的患者，HS-WBRT和常规WBRT之间的三年海马体失败率无显著差异（19.0%对14.6%，p = 0.734）。对于那些初始有HAR受累的患者，将海马体包含在照射野内显著改善了控制率。

综上所述，HS-WBRT只能在严格的选择标准下考虑——例如，对于化疗后达到CR、单发且位于距离海马体≥15 mm处的患者。即使在这些病例中，考虑到非微不足道的海马体失败风险，这种方法最好也仅限于在精心监测下的前瞻性临床试验中使用。未来的研究需要利用先进的影像学模式来确定哪些患者可以安全地免于海马体照射。

5.1.3 靶区勾画中眼眶照射的争议

不同指南在临床靶区（CTV）的勾画和剂量设置上存在微小差异，并且这些差异可能因临床情况而异。此外，关于WBRT后是否应进行局部剂量递增尚未达成共识。放疗靶区勾画和剂量指南见表2。

PCNSL中眼球靶区的勾画仍不一致，特别是在诊断时无眼内受累的患者中。尽管如此，回顾性证据支持眼球应包括在内，因为孤立的眼球复发主要发生在那些最初照射野未包括眼睛的患者中，包括那些没有基线眼科疾病的患者。眼睛被认为是PCNSL的一个已知的庇护所，15-25%的患者在就诊时或随后出现眼内受累。一项法国回顾性多中心研究为此担忧提供了临床相关支持。在接受WBRT的患者（n=72）中，大多数病例（n=61）完全将眼睛排除在靶区之外。有五名患者（13.8%）经历了仅限于眼睛的复发，均发生在眼睛被排除之后，值得注意的是，这些患者中有40%在诊断时没有眼科受累。这些发现，加上显微镜下神经周围播散的风险，为涵盖眼球后部和视路的CTV提供了理论基础。

然而，鉴于眼部结构的放射敏感性，将眼睛纳入CTV需要进行仔细的风险-获益评估。先前的放疗指南和临床系列强调，应尽可能减少对眼前部结构的放射暴露，以降低白内障和干燥性角结膜炎的风险。对于无眼内受累的患者，一些作者建议将照射限制在眼球后部，以确保视网膜覆盖，同时保护眼前段。然而这些方法主要来自回顾性数据和专家共识，突显了需要进行前瞻性研究以建立标准化的治疗指南。主要指南中对眼球照射的描述见表2。对于基线无眼内受累且诱导化疗后达到CR的患者，多个中心在巩固治疗中采用了rd-WBRT。当需要更高放射剂量时，EANO和ILROG指南认可这种方法，建议覆盖眼球后部，并在30-36 Gy后进行晶状体屏蔽以减轻白内障形成。先进的技术对于实现这种精确的剂量雕刻至关重要。未来预计会进一步完善免除眼眶放疗的患者选择。液体活检技术和房水或玻璃体的分子分析（例如，IL-10/IL-6比率升高或检测到MYD88 L265P突变）可以识别隐匿性眼内疾病，从而实现早期干预。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在R/R PCNSL和PVRL中的疗效值得注意，因为这些药物能穿透血-眼屏障和BBB。这也增加了全身性靶向治疗可以控制显微镜下眼内疾病的可能性，可能在特定情况下免除眼眶放疗的需要。但这些策略仍处于研究阶段，尚不能替代当前的标准治疗。

5.2 用于靶区勾画的先进影像技术

当考虑局部放疗时，先进的影像技术对于优化靶区勾画是不可或缺的。多模态MRI结合弥散加权成像（DWI/ADC）、灌注加权成像（PWI）和磁共振波谱（MRS），可提供关键的功能和代谢细节。DWI/ADC指标与治疗反应相关，并能检测常规MRI上不可见的病灶周围微浸润，而PWI和MRS有助于表征增强核心以外的肿瘤生物学特性，有助于识别风险适应的潜在剂量递增亚区。

正电子发射断层扫描（PET）使用FDG或氨基酸示踪剂（如¹¹C-MET和¹⁸F-FET），通过识别超出对比增强边缘的代谢活跃肿瘤，可提供与MRI互补的生物学信息，提示隐匿的显微镜下播散。尽管定量数据主要来自胶质瘤研究，但它们均表明，PET定义的生物学肿瘤体积可以超出MRI定义的体积数厘米，这支持了在PCNSL中基于PET信息进行靶区扩大的理由，但由于前瞻性验证有限，需谨慎行事。此外，PET能够可靠地区分治疗后的变化（如水肿、坏死，通常表现为低摄取）与活跃肿瘤，从而有助于避免不必要的照射。

同步PET/MRI代表了一项重大的技术进步，能够在单次扫描中共同配准解剖、功能和代谢数据。这种整合有助于创建全面的“生物学靶区图”，表征瘤内异质性，并为风险适应的剂量递送带来希望。

尽管有这些技术进步，WBRT仍然是临床试验之外用于实质PCNSL的标准巩固或挽救治疗，因为fRT的获益缺乏确定性证据。如果在某些情况下考虑局部放疗，则使用结合多模态MRI和PET的图像引导计划来减轻固有的肿瘤遗漏风险。

5.3 先进放疗技术的应用

5.3.1 立体定向放疗技术

立体定向技术包括立体定向放射外科（SRS）、分次立体定向放射外科（fSRS）和立体定向体部放疗（SBRT），以陡峭的剂量梯度递送高度适形的、消融性的放射剂量，从而最大限度地减少对周围正常脑组织的暴露。这些特性使其成为特定选择的PCNSL患者（尤其是在有限残留或复发性疾病情况下，或作为WBRT后剂量递增策略的一部分）的有吸引力的选择。

杜克大学的一项代表性单中心研究评估了rd-WBRT（中位23.4 Gy）后接SRS推量（中位12 Gy），实现了持久的颅内控制，毒性低（2年PFS 59%，OS 69%），无≥3级不良事件。其他系列也研究表明，在残留或复发性疾病患者中，确定性fSRS或SBRT（例如，25 Gy分5次）可以提供有效的局部控制和最小毒性，尽管远处颅内复发仍然常见，使得fSRS/SBRT成为不愿意或不适合接受WBRT的患者的可行替代方案。来自国际放射外科研究基金会的最大规模多中心分析评估了54名患者共127个病灶接受SRS治疗，进一步支持了SRS在PCNSL中的作用，报告12个月局部控制率为75.7%，中位OS约为18个月。值得注意的是，与挽救治疗相比，前期SRS与更好的局部控制相关，提示在精心选择的患者中早期局部干预的潜在作用。

然而，PCNSL的弥漫性和浸润性本质限制了局部方法的适用性。虽然立体定向技术提供了优异的局部控制和降低的神经毒性，但无法解决隐匿性显微镜下疾病，远处复发仍然是主要的失败模式。因此，立体定向放疗应被视为多模式策略中的一种补充方式，而非基于全脑的方法的替代品。目前其使用最好仅限于高度选择的临床情境或前瞻性研究环境，等待进一步验证。

5.3.2 质子治疗（PT）技术

PT并没有改变PCNSL的基本联合治疗模式，但提供更优的剂量学特征。剂量学比较一致表明，与先进的X射线IMRT/VMAT技术相比，PT显著降低了对关键危及器官（包括海马体、耳蜗、晶状体和垂体）的放射剂量，同时不损害靶区覆盖。一个关键优势是实现显著更低的平均耳蜗剂量，这对于先前暴露于耳毒性化疗的患者是一个关键考虑因素。

PT在以下几种临床情况下可能特别有价值：（1）巩固性WBRT，尤其是减量方案，以减轻迟发性神经毒性；（2）使用笔形束扫描对残留疾病进行局部推量，实现高度适形覆盖，同时保护邻近正常组织；以及（3）对局部复发的再照射，质子的陡峭剂量跌落最大限度地减少了对先前照射脑结构的累积剂量。

尽管有这些令人信服的物理优势，但疾病经常解剖性邻近海马体限制了海马体保护性方法的常规应用。此外目前缺乏PT的可靠临床结果数据，证据仅限于小规模系列和病例报告。因此，虽然PT代表了一种技术先进的模式，但其更广泛的应用需要大规模前瞻性临床试验的验证。

6. 放疗在R/R PCNSL中的价值

6.1 PCNSL的复发模式

尽管一线治疗取得了进展，但仍有35-60%的患者复发，10-35%的患者表现为原发性难治性疾病。大多数复发发生较早（中位10-18个月，2年内），主要发生在原发部位或附近，但也观察到远处实质、软脑膜或眼部复发。眼睛作为一个免疫豁免部位，可以成为持续疾病的庇护所。

6.2 系统性挽救治疗

R/R PCNSL的管理是高度个体化的。对于甲氨蝶呤敏感的复发患者，重新使用HD-MTX仍然是普遍采用且指南支持的选择。在耐药或不耐受的情况下，替代方案包括：（1）基于阿糖胞苷的联合方案，显示CNS活性，但受限于显著的血液学毒性；（2）靶向药物BTK抑制剂在特定患者中显示出有临床意义的反应，来那度胺（常与利妥昔单抗联合）作为有效的挽救或维持方案；（3）免疫治疗，PD-1阻断剂（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）在当代小规模系列中显示出活性；（4）对于符合条件的患者，大剂量化疗联合HDC-ASCT是一种潜在治愈性的巩固策略，得到当代指南的支持，并在50-60%的病例中实现长期缓解。

6.3 挽救性放疗

放疗仍然是挽救治疗中的一个重要选择，特别是对于局部复发，能提供有效的局部控制，并允许与新型全身疗法整合。对于既往未接受颅脑照射的R/R PCNSL患者，WBRT仍是有效的挽救选择。治疗决策应考虑患者年龄、体能状态、复发模式和治疗意图，以指导最佳的序贯治疗以及与全身治疗的联合。

真实世界的证据显示了其显著获益。在一个105名患者的队列中，与化疗相比，挽救性WBRT（20-48 Gy）产生了更优的结果，6个月PFS为40.0%对比13.5%，且客观缓解率更高。在报告的系列研究中，约36 Gy的中位剂量与74%的缓解率和约10.9个月的中位生存期相关。

剂量递增可能进一步改善结果。回顾性数据表明，>30 Gy的WBRT联合对大体疾病的局部推量显著改善预后，达到63.6%的CR率和29.5个月的中位OS，而较低剂量组分别为37.5%和18.1个月，从而支持在复发性PCNSL中使用≥30 Gy和局部推量以提高疗效。对于明确、局部的复发，SRS或fSRT提供了一种替代方案，具有80-90%的优异短期局部控制率，可能推迟或避免WBRT的神经认知后遗症。

在先前的照射野内对复发性疾病进行再照射仍然具有挑战性，但在特定患者中可能是可行的。据报道，局部立体定向技术或低剂量WBRT可提供生存获益，中位OS接近20个月，而单纯支持治疗则更差。然而由于迟发性神经毒性的风险，仍需要进行细致的风险-获益评估，特别是对于年龄≥60岁的患者，。

6.4 放疗与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的整合

6.4.1 桥接放疗（Br-RT）联合CAR-T疗法的机制基础

Br-RT在CD19靶向CAR-T输注前不仅仅提供细胞减灭；它可启动一个协调的免疫重编程，增强了后续CAR-T的疗效。电离辐射诱导免疫原性细胞死亡（ICD），其特征为ATP和HMGB1释放以及钙网蛋白暴露，从而增加树突状细胞介导的抗原呈递，并将免疫学上“冷”的淋巴瘤病变转化为“热”的微环境。放疗还通过上调粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）、使异常血管正常化以及诱导Th1型趋化因子（如CXCL9/10/11）来重塑肿瘤微环境，这些共同增强T细胞运输并克服CNS病变内的物理和代谢屏障。与此同时，CAR-T细胞作为主要的效应细胞群体，通过穿孔素/颗粒酶释放和强大的细胞因子分泌（例如，IFN-γ、IL-2）发挥有效的抗原特异性细胞毒性，实现快速克隆扩增和持久的免疫记忆。放疗诱导的抗原释放与CAR-T介导的细胞毒性之间的相互作用产生了一种协同的“原位疫苗接种”效应，放大了内源性和工程化T细胞的反应。此外，放疗驱动的局部炎症和BBB通透性的短暂增加可以促进CAR-T归巢到颅内部位，这是PCNSL和其他CNS受累淋巴瘤的一个基本优势（图2）。值得注意的是，在CNS环境中，过度的放疗诱导的炎症可能进一步加剧BBB破坏和脑水肿，并可能与参与细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的通路重叠，然而这种相互作用最终是否会在临床实践中转化为增加重叠毒性的风险尚不确定。

图 2. 桥接放疗（Br-RT）联合CAR-T疗法治疗PCNSL的机制。

① 放疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：增加ATP和HMGB1释放；钙网蛋白暴露；增强抗原呈递。

② 肿瘤由“冷”转“热”：炎症微环境增强；T细胞许可性改善。

③ 血管重塑：ICAM-1和VCAM-1表达增加；粘附和浸润能力增强。

④ 趋化因子轴激活：CXCL9/10/11水平升高；定向招募CXCR3⁺ CAR-T细胞和内源性T细胞。

⑤ 血脑屏障（BBB）短暂开放：通透性增加；促进CAR-T细胞进入中枢神经系统（CNS）病灶。

⑥ CAR-T效应功能增强：穿孔素/颗粒酶介导的细胞毒性增强；IFN-γ驱动的扩增。

⑦ 原位疫苗接种效应：放疗释放的肿瘤抗原与CAR-T杀伤作用相结合；放大次级免疫反应。

⑧ 整体协同效应：归巢、持久性和缓解深度改善。

6.4.2 Br-RT的当前证据和实践原则

在R/R PCNSL的CAR-T细胞治疗时代，放疗已成为一种关键的桥接和协同方式。CAR-T治疗在系统性B细胞恶性肿瘤中已确立，在CNS淋巴瘤中的应用也显示出有希望的疗效，近期研究中CR率常超过50%，从而突破了常规挽救方案的治疗平台。Br-RT在CAR-T制备的3-5周窗口期内策略性进行。在一项评估以CNS靶向放疗作为CAR-T输注前桥接的代表性研究中，放疗完成后中位12天内，平均肿瘤体积减少了约74%。

除细胞减灭外，越来越多的证据表明，Br-RT可能改善治疗预处理、加深缓解并有利地调节肿瘤微环境，而不显著增加毒性。因此，当代放疗策略应优先考虑实现持久局部控制所需的最低有效剂量，在多学科框架内交付，以平衡疗效、免疫协同和神经毒性风险。

近期来自CNS特异性系列研究和叙述性综述的当前证据支持在CAR-T围治疗期使用Br-RT的可行性和临床活性；然而目前在ClinicalTrials.gov上尚未注册评估该策略的前瞻性试验。现有数据在剂量、分割方式和靶区体积方面存在异质性，因此最佳放疗参数尚未明确确定。基于涉及原发性和继发性CNS淋巴瘤的现有小样本研究，可以总结出以下几个实用原则：（1）通常建议尽可能全面覆盖所有有症状或大块病变，以在CAR-T输注前实现可靠的野内疾病控制；（2）部分脑放疗通常使用约30-33 Gy/10-11次的方案进行；部分脑CTV定义为影像学可见疾病加上最多3-10 mm的边缘以涵盖潜在的显微镜下播散；（3）24 Gy/12次的rd-WBRT方案也被采用。系列研究也报告了在精心选择的病例中使用更高的中位WBRT剂量（约30.6 Gy，范围14-40 Gy）或局部推量照射。此外，小样本研究探索了超分割低剂量方案（例如，30 Gy分20次，每日两次），在有限时间内实现了快速的细胞减灭。完成Br-RT后，通常建议在CAR-T细胞输注前至少间隔一周，以便组织恢复并优化随后的CAR-T细胞扩增和功能。

6.4.3 CAR-T后的巩固性放疗（cRT）或挽救性放疗

cRT解决了CAR-T后缓解持久性有限的问题。在CD19 CAR-T治疗R/R PCNSL的最大真实世界系列之一中，第100天的总缓解率（ORR）达到约61%（其中48%达到CR），但仅约28%的患者在两年时仍保持无进展，强调了在特定患者中进行巩固策略的必要性。在CAR-T后对残留病灶进行放疗可以改变复发模式并延长局部控制时间。cRT的原理得到了一项多中心研究的进一步支持，该研究针对NHL患者在CAR-T后约+30天出现PET-avid残留病灶。在该研究中，与观察相比，cRT显著减少了野内复发，并改善了2年局部无复发生存率（100%对31%）和PFS（73%对37%），当所有FDG-avid部位都得到全面照射时，观察到的获益最大。最常见的cRT方案是37.5 Gy分15次，治疗耐受性良好，急性毒性最小，为指导cRT原则提供了迄今为止最可靠的证据基础。共识建议在CAR-T输注后4-12周内，一旦急性毒性反应消退，则使用精细的图像引导计划开始cRT。

尽管有这些令人鼓舞的发现，但针对CNS淋巴瘤的巩固治疗仍然存在重大的证据缺口，目前的建议主要依赖于从系统性B细胞淋巴瘤外推。由于BBB动力学和独特的神经毒性特征，转化到PCNSL变得更加复杂。对于局灶性残留疾病，常用的cRT方案包括37.5-45 Gy分15-25次或20-30 Gy分5-10次。对于多灶性或弥漫性残留疾病，可以考虑rd-WBRT并进行个体化剂量调整。

放疗在CAR-T失败后的挽救治疗中也保留着重要作用。局部复发通常可以通过挽救性放疗得到有效管理，而弥漫性复发可能需要姑息性照射来控制症状。常用方案是30 Gy分10次，并且较高的生物有效剂量（BED10 > 30 Gy）与改善OS相关。对于高危特征，如PET成像上SUVmax升高，可能需要选择性剂量递增。

总体而言，尽管在CNS淋巴瘤中将放疗与CAR-T整合的生物学原理令人信服，但临床证据主要来自更广泛的NHL经验外推，突显了对前瞻性PCNSL特异性试验的迫切需求。表3总结了R/R PCNSL中与CAR-T疗法整合的拟议放疗策略。值得注意的是，剂量建议来自数量有限的研究。

6.5 放疗诱导的BBB调节与药物协同作用

放疗可能不仅通过直接的肿瘤细胞毒性，还可通过调节BBB和更广泛的神经血管单元来增强CNS恶性肿瘤中全身治疗的疗效。实验和临床研究表明，颅脑照射可以通过内皮损伤、炎症信号传导和紧密连接蛋白（如claudin5和occludin）的下调诱导短暂性BBB破坏，导致血管通透性增加和分子转运改变。一项整合了临床前和临床数据的系统综述证实，光子放疗常与BBB通透性增加相关，尽管其程度和持续时间因放射剂量、分割方案和评估时间而异。

这些血管改变引出了辐射诱导的BBB调节可能促进全身性药物递送入颅内的假说。在PCNSL中，BBB穿透是一个主要的治疗障碍，短暂的通透性增加理论上可以增强靶向或免疫药物在中枢神经系统的暴露。然而BBB破坏与颅内药物浓度之间的关系似乎很复杂，且依赖于具体情况，因为外排转运蛋白和肿瘤异质性可能继续限制有效的药物积累。因此，在CNS恶性肿瘤中观察到的放疗与全身治疗之间的协同作用可能由多种互补机制介导，包括短暂的BBB调节、快速的肿瘤细胞减灭、肿瘤微环境重塑和免疫激活，而不仅仅是通透性改变。

初步的临床证据也支持将放疗与靶向或免疫调节剂整合。回顾性分析报告了在复发性原发或继发性CNS淋巴瘤中同时使用BTK抑制剂伊布替尼和放疗获得了令人鼓舞的反应。Lewis等人报告，在接受伊布替尼治疗的33名患者中，有6名接受了同步放疗，并取得了最高的缓解率，包括5例完全缓解。类似地，Lauer等人描述了3名接受局部放疗联合伊布替尼治疗的患者，全部达到CR，其中2例反应持久。其他探索性方法包括放疗后使用伊布替尼或来那度胺维持治疗。在一项评估SBRT（5 Gy × 5）联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗复发性CNS淋巴瘤的小型单中心系列研究中，所有可评估患者均观察到客观反应，但野外复发仍然常见，中位PFS为7.7个月。尽管样本量小且为回顾性设计，但这些发现为在实质性CNS淋巴瘤中整合放疗与靶向或免疫调节治疗提供了初步支持。

7. 针对不同部位PCNSL的个体化治疗

7.1 部位特异性治疗考虑

PCNSL可发生在多个解剖部位，包括脑实质、眼睛、软脑膜和脊髓。尽管组织学通常为DLBCL，但每个部位独特的解剖结构决定了不同的治疗方法，推动治疗范式从统一治疗转向个性化、风险适应和多模式策略。治疗相应方面，针对实质性病变采用全身治疗，对于眼部受累平衡局部和全身控制，对于软脑膜播散采用鞘内化疗，对于罕见的脊髓病变采取谨慎管理。认识到这些区别对于优化结果和减少毒性至关重要。

7.2 特征和初始治疗策略的比较

7.2.1 脑实质

脑实质受累是PCNSL最常见的表现形式，并受益于最强大的临床证据基础。以HD-MTX为基础的方案进行诱导是标准治疗。巩固治疗根据年龄和体能进行分层：HDC-ASCT是年轻（<60-65岁）和体能良好患者的首选，而rd-WBRT为那些不适合移植的患者提供了一个有效的替代方案。对于维持缓解的老年患者，可以考虑观察或维持治疗，WBRT留待疾病进展时使用。

7.2.2 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）

PVRL的治疗受到血-眼屏障的影响，该屏障限制了药物的渗透，因此其治疗通常结合局部和全身策略。通过眼部放疗（30-40 Gy）和/或玻璃体内注射甲氨蝶呤或利妥昔单抗可以实现有效的局部控制。关于使用伴随全身性HD-MTX预防CNS复发的作用正在被重新评估，因为最近的荟萃分析表明，与单纯的局部治疗相比，它可能不能显著改善眼部复发或OS，同时增加了毒性。这促使人们重新评估标准范式，表明在特定情况下，仅局部控制可能就足够。

7.2.3 软脑膜受累

此部位需要联合全身和鞘内化疗。全身性HD-MTX可以达到足够的脑脊液浓度，而直接鞘内给药可确保高药物浓度。这种双重方法是其与仅实质病变的关键区别。颅脊髓照射由于其显著的神经毒性通常被避免，仅用于高度难治的病例。

7.2.4 脊髓受累

对于这种罕见的表现，以HD-MTX为基础的化疗是主要治疗。对于有症状的局限性病变，可以采用局部放疗，但照射野和剂量必须高度保守以避免损伤脊髓。除诊断性活检外，手术无治疗作用。

8. 放射组学和定量成像生物标志物

PCNSL治疗向以化疗为中心的多模式管理演变，需要更精确的分期、反应评估和预后判断工具。放射组学通过从MRI和PET中提取高通量的定量特征，实现了从主观视觉评估向数据驱动分析的转变，为非侵入性“虚拟活检”、风险分层和适应性治疗计划提供了重要的转化价值。

当前的应用展示了评估肿瘤生物学的强大能力。多参数MRI放射组学可以估计瘤内增殖，经过外部验证的模型预测Ki-67状态的AUC达到0.80-0.85，有助于进行前期风险分层。此外，基于生理学的MRI特征显示与PD-L1表达和Ki-67相关，为无需侵入性取样的免疫治疗分诊提供了可行的途径。在分子水平上，虽然通过MRI直接预测MYD88突变仍处于研究阶段，但FDG-PET可以检测MYD88驱动的糖酵解表型，提示可能作为指导BTK抑制剂治疗的成像生物标志物。

除了治疗前特征描述，放射组学还通过检测在体积变化之前的早期功能和结构改变，正在革新反应评估。使用基线MRI放射组学的模型可以识别在以HD-MTX为基础的治疗后具有难治性疾病或复发高风险的患者，从而能够更早地考虑替代或强化方案。对于预后预测，在列线图中将放射组学特征与临床变量相结合，在预测PFS和OS方面优于仅使用临床模型。一项大型多机构研究（n=191）验证了一个放射组学风险评分，该评分不仅能预测生存，还能与潜在的DNA甲基化程序相关联，从而将影像表型与分子生物学联系起来。

在长期疾病监测中，放射组学有助于风险适应性的监测策略。利用基线MRI数据的预测模型可以根据早期复发风险有效地对患者进行分层，从而实现个体化的随访方案。这种方法允许对高风险患者实施加强的监测方案（结合辅助液体活检），同时允许低危患者延长影像学检查间隔，从而在不影响患者安全的情况下优化医疗资源利用。

9. 结论

放疗仍然是PCNSL治疗中一个基石性的、但持续演变的组成部分。在现代，其价值不在于常规的剂量递增，而在于情境适应的整合：以HD-MTX为基础的诱导后接选择性巩固策略，包括rd-WBRT，可以在适当选择的患者中提供持久的疾病控制，同时限制长期神经毒性。尽管HDC-ASCT和新型全身性药物扩大了治疗领域，但放疗在巩固、挽救治疗和症状控制方面仍保留着独特的作用，而局部技术可能仅在精心选择的情境下适用。通过技术、剂量优化和靶区勾画的进步，精准放疗重新激发了人们对其在减轻神经毒性的同时改善疾病控制能力的兴趣。

除了其传统的细胞毒性功能，放疗作为多模式治疗中一个具有生物活性的伙伴，其价值也日益增加。在复发或难治性疾病中，特别是在CAR-T时代，放疗不仅可以作为细胞减灭手段，还可以作为微环境调节和治疗整合的工具。与此同时，放射组学和定量影像学的进步正在重塑治疗计划和反应评估，支持从经验性放疗向更加个体化、基于生物学信息的策略逐步过渡。

10. 批判性观点

本综述不仅仅旨在叙述放疗在PCNSL中的历史作用，而是批判性地重新评估放疗在当代治疗时代应如何定位。作者认为，现有文献的一个局限性在于，放疗仍然常常以二元方式被框定——要么是作为一种与神经毒性相关的历史性WBRT模式，要么是作为全身治疗失败后的晚期挽救选择。这样的框架越来越不充分，更具临床意义的问题并非放疗是否仍然有作用，而是哪些患者、在哪个阶段、以何种剂量、体积、技术和治疗意图中获益。在此背景下，本综述力求将放疗重新定位为多模式PCNSL治疗中的一个选择性的、生物学相关的、由精准指导的组成部分。通过整合rd-WBRT、局部和海马回避策略、立体定向和质子技术、先进的影像引导靶区勾画、放疗诱导的BBB调节、CAR-T相关围治疗期策略、放射组学和部位适应方法，作者提出了一个超越传统治疗范式的、统一的、面向临床的框架。

然而，这个不断发展的框架仍然受到显著的证据局限性的制约。许多最有希望的策略包括局部放疗、海马体保护性放疗、质子治疗以及与靶向药物或CAR-T治疗的整合，主要得到回顾性研究、小规模队列或从更广泛的淋巴瘤人群外推数据的支持。因此，患者选择、靶区定义、治疗顺序和长期神经认知权衡等关键方面仍未完全明确。因此，本综述旨在提供对放疗相关证据的批判性和实践导向的解读，而非对所有全身性治疗进行全面总结或作为正式的系统分析。总之，作者认为，PCNSL放疗正从历史上的标准化方法过渡到一个证据引导的精细化阶段，其价值取决于在现代多模式策略中的情境特定整合。

11. 未来研究重点

未来的研究应首先关注优化诱导化疗后未达到CR患者的巩固放疗，包括适当的WBRT剂量、瘤床推量照射的作用和幅度，以及识别最可能受益的患者。其次，需要进行前瞻性研究来确定先进放疗技术（包括质子治疗、HS-WBRT和立体定向放疗）的适应症，并确定特定患者是否可以安全地省略特定区域（如球后间隙）的照射而不影响持久控制。

另一个优先事项是放疗与新兴全身性治疗（特别是靶向药物、免疫调节药物和CAR-T细胞）的整合。未来的试验应阐明多模式策略中的治疗顺序、靶区设计、剂量/分割以及放疗的时机。与此同时，放射组学、分子生物标志物和液体活检方法可能改善风险分层和反应预测，但这些工具在常规临床应用前需要前瞻性验证和标准化。最后，长期神经认知结果和生活质量（尤其是在老年患者中）应作为主要终点纳入，并且应建立标准化评估方案。

参考文献

Hong Zhu, Kegui Zhou, Yun Yang, Bichun Xu, Weikai Sun, Xiaojuan Su and Judong Luo, Radiotherapy in Primary Central Nervous System Lymphoma: Evolution of its role and current position in combined treatment strategies, Critical Reviews in Oncology / Hematology, (2026) doi:https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2026.105377