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胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RAs）是治疗肥胖和糖尿病的高效药物。现有肽类疗法需注射给药，而小分子GLP1RAs具有口服和可规模化生产优势，但因仅激活人源受体，无法利用常规动物模型开展临床前研究。已知GLP1RAs可通过下丘脑和后脑抑制稳态摄食，并展现出调节中枢奖赏环路的潜力，但其对享乐性摄食相关神经环路的影响尚不明确。
2026年5月6日，弗吉尼亚大学Ali D. Güler教授团队在Nature杂志在线发表题为" A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice "的研究论文。该研究通过构建人源化GLP1R小鼠模型，发现小分子GLP1RAs通过激活中央杏仁核（CeA）Glp1r神经元，经CeA→腹侧被盖区（VTA）→伏隔核（NAc）环路减少奖赏驱动的多巴胺释放，选择性抑制享乐性摄食。
01 人源化Glp1rS33W小鼠模型构建与小分子GLP1RAs行为效应
研究人员采用CRISPR-Cas9技术将S33W突变敲入小鼠Glp1r基因座，构建人源化Glp1rS33W小鼠模型。肽类GLP1RA（利拉鲁肽）和小分子GLP1RAs（danuglipron、orforglipron）均可显著减少Glp1rS33W小鼠的稳态摄食（标准饮食）和享乐性摄食（高脂饮食）。口服danuglipron或orforglipron降糖及抑制急性高脂饮食摄入的效果与腹腔注射相当，且长期口服orforglipron可显著降低超重小鼠体重。
利用高分辨率家笼监测系统进行行为分析发现，与氯化锂（致恶心药物）和利拉鲁肽不同，danuglipron和orforglipron未引起条件性味觉回避和焦虑样行为。机器学习分析显示，氯化锂、利拉鲁肽和danuglipron减少运动行为、增加理毛和嗅探等非运动行为，并降低食物动机行为及运动-运动转换频率；而orforglipron在减少非运动行为和食物动机行为的同时，仍保持活跃和探索性行为模式。主成分分析表明，orforglipron的行为特征既不同于恶心样状态，也不同于饱腹状态，提示其厌食效应与厌恶感可分离。
图1、人源化Glp1rS33W小鼠模型构建与小分子GLP1RAs功能验证
02 小分子GLP1RAs的脑区激活模式与区域特异性功能
检测可被肽类GLP1RAs激活的Glp1r表达脑区的FOS表达发现，danuglipron和orforglipron显著增加Glp1rS33W小鼠孤束核（NTS）、极后区（AP）和CeA的FOS表达，而下丘脑背内侧核（DMH）未见明显变化。NTS/AP FOS比值分析显示，orforglipron呈NTS主导的饱腹相关激活模式；danuglipron和利拉鲁肽则呈AP主导的恶心样相关激活特征。
通过Glp1r-Cre小鼠和Cre依赖性AAV病毒实现脑区特异性人源GLP1R表达。使用danuglipron检测发现，在DMH表达人源GLP1R选择性减少稳态摄食而不影响享乐性摄食；靶向后脑NTS和AP可同时减少两种摄食模式；而靶向CeA则特异性抑制享乐性摄食而不影响稳态摄食。表明CeAGlp1r神经元是GLP1RAs抑制享乐性摄食的关键因素。
图2、GLP1RAs对Glp1r表达脑区的激活情况
03 小分子GLP1RAs通过CeAGlp1r神经元减少多巴胺释放抑制享乐性摄食
CeAGlp1r神经元为GABA能，与促进享乐性摄食的Pnoc⁺神经元部分重叠。电生理记录显示，danuglipron可使人源GLP1R神经元兴奋性增加。光纤钙记录证实，danuglipron能穿过血脑屏障直接激活深部CeA神经元。光遗传学激活CeAGlp1r神经元选择性抑制享乐性摄食，条件性敲除CeA中的Glp1r则显著减弱利拉鲁肽对享乐性摄食的抑制作用。
示踪结果显示，CeAGlp1r神经元接收来自NTS表达前胰高血糖素原基因的神经元的输入，并直接投射至VTA多巴胺能神经元。光遗传激活NTS→CeA或CeA→VTA投射均可选择性抑制享乐性摄食。利拉鲁肽、danuglipron和orforglipron均可显著减弱Glp1rS33W小鼠享乐性摄食诱发的NAc多巴胺瞬变；而在CeA中特异性表达人源GLP1R后，danuglipron和orforglipron同样抑制该多巴胺信号。
图3、CeAGlp1r神经元调控多巴胺释放抑制享乐性摄食
总结
本研究发现小分子GLP1RAs通过激活CeAGlp1r神经元，经CeA→VTA→NAc环路减少NAc多巴胺释放，选择性抑制享乐性摄食。
参考文献
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10444-4
文章中图片均来自于原文