贫血是慢性肾病最常见的并发症之一，常用红细胞生成刺激剂（ESA）治疗以纠正贫血。既往基础研究表明，外源性促红细胞生成素可能促进骨吸收，影响骨代谢，但在人群中ESA使用与骨折风险的关联尚不明确。以往研究多限于透析患者，且未充分考虑治疗持续时间和治疗响应性对骨折风险的影响。因此，明确ESA使用特征与骨折风险的关系，对于优化慢性肾病（CKD）患者贫血管理、减少骨折发生具有重要意义。

本研究采用嵌套病例对照设计，基于香港医院管理局管理的临床数据分析与报告系统（Clinical Data Analysis and Reporting System, CDARS）筛选2005年至2017年间首次诊断为CKD的19720名患者，这些患者于2022年12月31日前接受过ESA治疗。研究纳入各类透析状态患者（包括非透析、腹膜透析、血液透析）。确定骨质疏松性骨折病例（脊柱、肱骨、腕骨及髋部骨折），并按年龄、性别及骨折年份匹配10名无骨折对照。主要暴露因素包括ESA治疗持续时间（年）、累计定义日剂量（defined daily dose, DDD）及ESA响应性（治疗启动后2个月内血红蛋白升高≥1 g/dL）。采用条件逻辑回归模型，调整CKD诊断时间、合并症、骨折相关用药、衰弱状态、CKD相关手术及实验室指标等混杂因素，计算骨折风险的调整比值比（aOR）。

图：研究流程图

结果显示，匹配后纳入959例骨质疏松性骨折患者及9262名对照。骨折患者ESA治疗持续时间明显较长（平均2.1年vs. 1.4年），累计剂量也较高（平均14559.8 DDD vs. 9610.3 DDD）。多变量联合分析显示，ESA治疗持续时间每延长一年，整体骨折风险增加31%（aOR 1.31，95% CI 1.23-1.39），髋部骨折风险增加28%（aOR 1.28，95% CI 1.18-1.39），而累计剂量未表现出独立显著关联。ESA治疗响应者骨折风险显著高于非响应者（aOR 1.36，95% CI 1.14-1.63）。多项敏感性分析（调整贫血严重度、排除继发性甲状旁腺功能亢进患者、分透析状态亚组分析等）均支持核心结论。

图：自开始使用ESA以来的平均血红蛋白浓度（g/dL）

综上，本研究揭示了ESA治疗持续时间及响应性与CKD患者骨质疏松性骨折风险的独立正相关关系，提示长期ESA治疗或敏感患者骨折风险增加。与此前仅集中于透析患者且只关注剂量的研究不同，本研究涵盖更广泛的CKD患者群体，并强调持续时间比剂量更具影响力，反映了ESA在骨代谢中累积暴露效应。机制上，ESA一方面通过促进红细胞生成提高血红蛋白水平，可能改善骨密度，另一方面通过促进骨吸收和抑制骨形成，可能损害骨质，导致骨折风险上升。ESA响应性与骨折风险正相关亦支持其生物学作用的影响。 此外，考虑到ESA治疗需长期使用，且骨折是严重的临床事件，临床上应综合权衡其益处与风险。现行国际指南（如KDIGO）推荐以铁剂为贫血治疗首选，HIF-脯氨酸羟化酶抑制剂作为新兴疗法展现潜力，未来研究需进一步评估其对骨健康的影响。

原始出处

Ho, Shun-Cheong et al.Duration, dose, and responsiveness to erythropoiesis-stimulating agents and risk of osteoporotic fracture among patients with chronic kidney disease in Hong Kong: a nested case–control study.eClinicalMedicine, Volume 90, 103619

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Tags： 不止剂量！Lancet子刊：红细胞生成刺激剂治疗持续时间对慢性肾病患者骨折风险的影响更显著