急性髓系白血病（AML）是一种异质性极高的恶性血液病，尽管FLT3和BCL2抑制剂的问世改善了部分患者的预后，但复发和耐药仍旧是治疗的主要挑战。RAS基因家族，包括NRAS和KRAS，约在10%-30%的AML患者中存在突变，且RAS/MAPK信号通路异常激活被认为是导致FLT3i和BCL2i耐药的重要机制。传统上，RAS被认为是“不可药物化”的靶点，原因在于其缺乏适合小分子结合的深层口袋结构。近期，针对特定KRAS突变的抑制剂在实体瘤中取得了突破，但由于AML中RAS突变的多样性和异质性，单一靶点抑制剂的效用有限，亟需开发广谱的RAS抑制策略。

本研究首次系统评估了RMC-7977，一种多选择性RAS(ON)抑制剂，对急性髓系白血病（AML）中激活的RAS/MAPK信号通路的抑制作用。该药物不仅在携带RAS突变的AML细胞系中展现出强大的抗增殖及诱导凋亡效果，还能有效克服由RAS驱动的针对FLT3抑制剂（FLT3i）和BCL2抑制剂（如venetoclax）的耐药性。此外，RMC-7977在患者来源移植瘤（PDX）模型中安全耐受，且与现有靶向药物联合使用时显著降低白血病负荷，具有广泛的临床应用前景。

AML临床前模型中的多选择性 RAS（激活态）抑制

研究团队使用多种AML细胞系（Molm-14, MV4-11等），包括携带FLT3-ITD、NRAS/KRAS及KIT突变的细胞系，以及诱导表达多种RAS及相关信号通路激活突变的同系细胞模型。通过细胞增殖测定、流式细胞术检测活化的caspase 3/7、免疫印迹法分析关键通路蛋白磷酸化水平和RNA测序深入分析RMC-7977对AML细胞的生物学效应。研究还建立了耐药性模型，模拟临床上FLT3i和BCL2i耐药的AML，以及患者来源移植瘤（PDX）模型进行体内验证。

结果显示，RMC-7977在携带MAPK激活信号突变的AML细胞系中表现出纳摩尔级的强效抗增殖活性，同时显著抑制ERK和部分AKT磷酸化，提示其有效阻断RAS驱动的MAPK和PI3K信号通路。 在诱导表达不同KRAS/NRAS突变的同系细胞中，RMC-7977均表现出一致的抑制效果，证明其广谱靶向活性。 

RNA测序显示RMC-7977治疗24小时后，下调了KRAS信号通路、Myc靶基因、mTORC1信号及细胞周期相关基因，同时上调了干扰素响应基因，反映出其多层次抑制肿瘤细胞增殖的机制。RMC-7977诱导AML细胞系凋亡的效应优于下游MAPK抑制剂，部分原因在于其双重抑制RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路，且PI3K活性增强会减弱RMC-7977诱导的凋亡。

多选择性 RAS（激活态）抑制剂 RMC-7977 在AML细胞系中的活性

在FLT3-ITD阳性AML耐药模型中（携带NRAS G12C或Q61K突变），RMC-7977重新敏化细胞对FLT3抑制剂的响应，联合用药显著抑制细胞增殖，抑制ERK及AKT的磷酸化。临床数据回顾和转录组分析显示，venetoclax耐药与RAS信号激活及单核细胞样AML表型相关。RMC-7977能下调单核细胞表型相关基因表达，并使venetoclax耐药的RAS野生型及突变型细胞重新敏感。

在患者样本CFU实验中，RMC-7977单药及与venetoclax组合显著抑制白血病细胞的克隆形成能力，而对健康供体造血祖细胞影响较小，显示潜在的治疗窗。患者来源移植瘤模型显示，RMC-7977单药或联合治疗显著降低白血病负荷且无明显毒副作用，联合FLT3抑制剂尤其有效。

总之，本研究为广谱RAS(ON)抑制剂RMC-7977在AML中提供了强有力的前临床证据，证明其能够有效抑制激活的RAS/MAPK信号通路，克服由RAS介导的FLT3i和BCL2i耐药，提升治疗效果。基于此，建议积极开展包含daraxonrasib（RMC-6236）等RAS(ON)抑制剂与现有靶向药物联合治疗的临床试验，为难治复发AML患者带来新的治疗希望。

原始出处

Popescu B, Jones MF, Piao M, Tran E, Koh A, Lomeli I, Peretz CAC, Murad N, Abelson S, Morales CE, Rivera JM, Batingana AR, D'Souza J, Pikman Y, Cheng ML, Logan AC, Huang BJ, Stieglitz E, Smith CC. Multiselective RAS(ON) inhibition targets oncogenic RAS and overcomes RAS-mediated resistance to FLT3i and BCL2i in AML. Blood. 2025 Oct 27:blood.2025030558. doi: 10.1182/blood.2025030558. Epub ahead of print. PMID: 41144772.

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Tags： 破解 RAS 介导的 AML 耐药！Blood：RMC-7977 抑制 RAS/MAPK/PI3K 通路并增强靶向药物疗效的新发现