前言/研究背景

骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，表现为关节软骨进行性破坏、滑膜慢性炎症及软骨下骨重塑，最终导致疼痛与功能障碍。中国现有患者超过1.3亿，却尚无能够阻断疾病进展的药物。软骨细胞代谢失衡、慢性炎症及细胞外基质（ECM）降解被认为是OA发生发展的核心环节。近年来，乳酸被证实不仅是糖酵解副产物，更可通过新型表观遗传修饰——组蛋白乳酸化（histone lactylation, Kla）——调控免疫炎症反应。然而，OA软骨中乳酸代谢与组蛋白乳酸化的动态调控机制尚不清楚，亦缺乏针对该环节的精准干预策略。

赖氨酸氧化酶（LOX）家族是铜依赖性胺氧化酶，负责胶原-弹性蛋白交联，维持ECM机械稳态。既往研究提示LOX在软骨保护中起关键作用，但其是否参与OA炎症微环境及代谢-表观遗传调控尚无人报道。

文章概述

2025年10月，湖北中医药大学王春莉/许康团队与温州医科大学钱宇娜课题组联合在《Biomaterials》在线发表题为“Hydrogel-guided p-LOX nanodrug delivery modulates metabolic microenvironment for cartilage repair in osteoarthritis”的研究论文。该研究首次整合RNA-seq、代谢组及基因编辑动物模型，系统阐明了LOX通过“糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化”轴调控软骨细胞炎症反应的全新机制；并构建可见光交联透明质酸-多巴胺水凝胶（HG）递送正电荷LOX纳米药物（p-LOX），实现一次关节腔注射20天持续释放，显著促进大/小鼠软骨缺损修复并阻断OA进展。景杰生物为本研究提供乳酸化抗体支持。

文献速读

临床样本与动物模型：LOX下调与OA炎症呈负相关

对OA患者软骨进行H&E、番红O及免疫荧光检测发现，LOX表达随软骨退变程度加剧而显著降低，与IL-1β水平呈显著负相关（图1a-g）。在小鼠DMM（内侧半月板失稳）模型中，LOX缺失区域与软骨降解及炎症评分高度吻合（图1h-j）。提示LOX可作为OA代谢-炎症交叉调控的核心因子。

图1 LOX在OA软骨中表达降低并与炎症负相关

正电荷p-LOX纳米药物：提升软骨穿透并重建合成-分解平衡

采用组氨酸-锌配位自组装构建带正电（ζ≈+29 mV）的p-LOX纳米药物，粒径~210 nm；利用软骨基质负电性实现1000 μm深度穿透（图2a-e）。IL-1β刺激模拟OA炎症微环境，p-LOX处理24 h显著抑制TNF-α、MMP13表达，恢复COL2A1、ACAN合成，重建软骨合成-分解平衡（图2f-m）。蛋白印迹与免疫荧光结果一致。

图2 p-LOX纳米药物构建及其抗炎-促合成作用

多组学解析：LOX靶向糖酵解-乳酸通路并抑制组蛋白乳酸化

RNA-seq筛选出187个差异基因，GSEA显示糖酵解通路显著富集；GC-MS代谢组证实p-LOX显著下调乳酸、葡萄糖、甘油等代谢产物（图3a-i）。海马实验：p-LOX抑制OA软骨细胞糖酵解速率及代偿能力（图3j-l）。核质分离+免疫共沉淀：外源LOX 12 h内由胞质转入核内；干预24 h显著降低IL-1β诱导的泛乳酸化（Pan Kla）及H3Kla水平（图3m-s）。首次揭示LOX通过“糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化”轴发挥抗炎作用。

图3 p-LOX抑制糖酵解-乳酸生成并下调H3组蛋白乳酸化

水凝胶递送系统：一次注射20天缓释，实现软骨缺损完全修复

研究团队开发出一种可见光交联的透明质酸-多巴胺水凝胶（HG-p-LOX），可一次关节腔注射实现p-LOX纳米药物长达20天的持续释放；该体系兼具软骨侧强粘附与对侧抗粘特性，显著促进大鼠软骨缺损区成熟软骨样组织再生，8周内缺损面积减少80%以上，达到软骨缺损完全修复的效果。

图4 HG-p-LOX一次注射20天缓释显著抑制OA病理进程

小结与展望

综上所述，该研究首次阐明LOX通过“糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化”轴调控软骨细胞炎症与代谢稳态的新机制；并开发可临床转化的HG-p-LOX纳米药物-水凝胶复合体系，实现一次关节腔注射20天持续释放，显著促进软骨修复并阻断OA进展。未来工作将围绕LOX对免疫细胞（如巨噬细胞）乳酸化修饰的调控、材料降解产物长期生物相容性以及大动物模型疗效验证展开，为OA精准治疗提供新的代谢-表观遗传靶点及干预策略。

该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、湖北省卫生健康科研项目等多项科研基金支持。论文第一作者为温州医科大学钱宇娜研究员，王四祥、沙永强、吴嘉钦为共同第一作者。论文通讯作者为湖北中医药大学王春莉教授，中国科学院大学吴敏研究员、北京协和医学院翁习生教授、湖北中医药大学许康教授为本论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/unsupported_browser

Tags： 湖中医王春莉、许康团/温医大钱宇娜Biomaterials：水凝胶引导的p-LOX纳米药物递送调节骨关节炎软骨修复的代谢微环境