先天性肾上腺皮质增生症是（CAH）一种罕见的常染色体隐性遗传病，其中21‑羟化酶缺乏症占病例总数的95%以上。自1995年起，法国新生儿筛查计划采用干血斑中17‑羟孕酮的荧光免疫分析法进行初筛。然而，由于17OHP前体物质的交叉反应，流动注射分析（FIA）法在新生儿中的假阳性率居高不下。本研究数据显示，巴黎大区筛查中心的假阳性率高达约80%，其阳性预测值仅为16%；而布雷斯特筛查中心的阳性预测值更低，约为5%。这种高假阳性率导致大量健康新生儿被不必要地召回，不仅造成医疗资源浪费，更给家庭带来显著的心理压力。

为突破这一瓶颈，国际多个筛查中心已采用液相色谱‑串联质谱作为二线检测手段。传统LC‑MS/MS方法主要检测17OHP、21‑脱氧皮质醇及其与皮质醇的比值等指标。然而，这些标志物在患病与未患病新生儿间的浓度分布仍存在明显重叠，限制了其判别效能。本研究创新性地将11‑氧合雄激素和11‑氧合孕烷两类肾上腺特异性类固醇——‌十一酸睾酮与21‑脱氧皮质酮引入筛查体系，并构建机器学习模型，旨在实现更精准的早期诊断。

图：研究流程图

研究团队采用回顾性多中心设计，分析了法国两大筛查中心的335份干血斑样本，包括确诊21‑羟化酶缺乏症（21OHD）新生儿、假阳性病例及健康对照。通过优化的LC‑MS/MS方法，研究人员对16种类固醇进行了系统定量分析。结果显示，虽然传统标志物17OHP和21DF在组间存在统计学差异，但其浓度分布在患病组与假阳性组间存在明显重叠，特别是在第二份干血斑样本中，由于新生儿皮质醇水平随日龄下降，各类比值指标的判别能力进一步减弱。

与此形成鲜明对比的是，两种新型标志物展现出卓越的诊断性能。‌十一酸睾酮与21‑脱氧皮质酮在21OHD患儿中显著升高，且在所有非患病新生儿中均低于检测下限，两组间完全无重叠。受试者工作特征曲线分析显示，两者的曲线下面积均达到1.0，显著优于传统指标。值得注意的是，在21OHD患儿中，21‑脱氧皮质酮平均浓度为25.4 ng/mL，‌十一酸睾酮为12 ng/mL，远高于21‑脱氧皮质醇的3.7 ng/mL，为检测提供了更充分的信号强度。尽管个别患儿出现单一标志物浓度接近检测下限的情况，但另一标志物仍保持较高水平，体现了二者在诊断中的互补价值。

图：17-羟孕酮和21-脱氧皮质醇，以及串联质谱法测量的四种类固醇比率

研究进一步采用正交偏最小二乘判别分析构建机器学习模型，该模型在训练队列中表现出优异的判别性能，并在三个独立验证队列中均实现100%正确分类，包括来自另一筛查中心的128例假阳性样本，证明了该策略的强健性与跨中心适用性。变量重要性分析揭示，21‑脱氧皮质酮、‌十一酸睾酮、17‑羟孕酮、11β‑羟基雄烯二酮和21‑脱氧皮质醇为前五大贡献指标，其中新型标志物的判别权重尤为突出。

该研究的临床意义重大。通过将新型生物标志物与机器学习算法结合，可在初筛干血斑中直接完成高危人群的精准分层，显著降低假阳性率，减少不必要的临床召回，缓解家庭心理负担。同时，该方法有望缩短确诊时间，当前法国第二份干血斑采集的中位延迟达18天，而新策略为在更早时间窗内实现诊断提供了可能。研究者指出，未来工作需重点评估该策略在极早产儿群体中的适用性，并开展全面的卫生经济学评价，尽管LC‑MS/MS的初期投入较高，但其在减少内分泌专科就诊、急诊处理和实验室复查方面的长期收益值得期待。

总之，本研究通过引入‌十一酸睾酮和21‑脱氧皮质酮这两个新型生物标志物，并结合多变量机器学习模型，成功构建了一个特异性显著提升的CAH新生儿筛查新体系。这一创新方案为实现精准、高效的早期诊断开辟了新路径，对完善全球新生儿筛查实践具有重要参考价值。

原始出处

Coumba Sow, Thao Nguyen-Khoa, Caroline Moreau, Jean Fiet, Guillaume Bachelot, Bettina Ribault, Ophélie Chaussenery, Layla Al Zarga, Aurore Desmons, Frédéric Brioude, Dulanjalee Kariyawasam, Athanasia Stoupa, Michel Polak, Muriel Houang, Antonin Lamazière, On behalf of the FIRENDO group, Advances in Congenital Adrenal Hyperplasia newborn screening: 11-ketotestosterone and 21-deoxycortisone as additional discriminatory biomarkers., European Journal of Endocrinology, 2025;, lvaf208, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf208

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