癌症免疫治疗在临床应用中取得了显著进展，但纳米药物在体内的分布不均以及现有免疫疗法精准性不足仍是亟待解决的关键挑战。近年来，利用细菌的肿瘤靶向性进行生物治疗成为一个新兴研究方向，而泛调亡作为一种能够同时启动凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡等多种程序性细胞死亡方式的炎症性细胞死亡模式，能高效杀伤肿瘤细胞并激活免疫反应，因此近年来备受关注。然而，如何安全、精准地诱导泛调亡并与免疫系统有效联动仍是领域内的难点。

近日，山东大学化学与化工学院前沿化学研究院李春霞教授团队联合中科院长春应化所林君研究员在《Biomaterials》上发表了题为“A novel nano-biocomposite synergistically activates PANoptosis and cGAS-STING for precise cancer immunotherapy”的研究。该研究构建了一种工程化大肠杆菌与可降解铈锰氢氧化物纳米颗粒结合的新型纳米生物复合材料（EcBD@CeMn(OH)ₓ），通过协同激活一种新兴的强效细胞死亡模式——泛调亡与cGAS-STING介导的先天免疫通路，成功逆转了肿瘤免疫抑制微环境，为实现高效、精准的癌症免疫治疗提供了全新的思路和策略。

协同机制：三管齐下，激活强大抗肿瘤免疫：

启动凋亡：工程菌释放的重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（mTRAIL）蛋白率先发起攻击，通过激活FADD/Caspase-8通路诱导肿瘤细胞凋亡。

诱导泛调亡：纳米颗粒降解释放的Ce³⁺离子进入细胞后，引起DNA损伤和多重细胞器功能障碍，同时提升细胞内氧化应激水平。这三重压力共同触发了RIPK3/p-MLKL介导的坏死性凋亡和Caspase-1/GSDMD介导的焦亡。最终，这三种死亡通路相互促进，泛调亡复合小体，导致细胞膜破裂，释放出大量的损伤相关分子模式。

激活先天免疫：Ce³⁺造成的DNA损伤产生了大量游离DNA片段，它们与同时释放的Mn²⁺离子结合，高效地激活cGAS-STING信号通路，进而促进I型干扰素等免疫因子的产生，启动强大的先天免疫应答。

图1. EcBD@CeMn(OH)x有效诱导PANoptosis以及激活cGAS-STING通路，从而实现高效、精准的抗肿瘤免疫治疗示意图。

设计合成的CeMn(OH)ₓ纳米颗粒不仅在酸性的肿瘤微环境中会响应性降解，释放出Ce³⁺和Mn²⁺离子，而且具有类超氧化物歧化酶活性以及类过氧化物酶活性。随后，对大肠杆菌BL21进行基因工程改造，使其能够在缺氧的肿瘤微环境中特异性定植并可控地释放mTRAIL蛋白。mTRAIL可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的死亡受体，启动凋亡信号。

图2. CeMn(OH)ₓ NPs的材料表征。

图3. EcBD@CeMn(OH)x的成功构建。

体内外实验证实，EcBD@CeMn(OH)ₓ能够显著促进树突状细胞成熟，将抑制免疫的M2型巨噬细胞极化为促进免疫的M1型，并有效激活CD4⁺和CD8⁺ T细胞，同时抑制调节性T细胞，从而成功将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，逆转免疫抑制微环境。

图4. 激活体内免疫反应。

进一步构建了4T1乳腺癌小鼠模型，得益于工程菌的缺氧趋动性，EcBD@CeMn(OH)ₓ复合材料在肿瘤部位实现了高效富集，并且具有良好的抗肿瘤效果，显著抑制原发性肿瘤的生长，同时有效激活全身性抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤的转移和复发。另外，实验期间小鼠体重稳定，主要器官未发现明显损伤，表现出良好的生物安全性。

图5. 抗肿瘤治疗效果。

总结：该项研究提出了利用细菌-纳米材料复合材料协同激活泛调亡与先天免疫的策略，实现了精确的肿瘤免疫治疗，从而为克服当前癌症免疫治疗的局限性提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123758

Tags： 山东大学李春霞/中科院长春应化所林君《Biomaterials》：新型纳米生物复合材料激活泛调亡与先天免疫实现精准癌症免疫治疗