卡贝缩宫素是催产素的有效替代药物，可在剖宫产术中预防子宫收缩乏力，进而降低产后出血风险。卡贝缩宫素在剖宫产术中应用的研究数据较多，但多数既往研究排除了子痫前期的患者。尽管子痫前期是一种独特的孕产妇疾病，会增加产后出血风险，但针对该类患者使用卡贝缩宫素的评估仍十分有限。目前尚未有研究探讨先兆子痫患者使用卡贝缩宫素的最佳剂量。该研究旨在明确子痫前期产妇剖宫产术中预防子宫收缩乏力所需的卡贝缩宫素最小有效剂量（ED₉₀），并与非子痫前期患者进行比较。研究的结果发表在2025年10月的Canadian Journal of Anesthesia杂志上。

研究方法

这是一项基于偏币序贯分配设计的非随机化三盲剂量探索研究。在获得机构伦理委员会批准后启动该项目（IECHR-2022-55-88），并获得所有受试者的书面知情同意书。该试验已在印度临床试验注册中心（ICMR）前瞻性注册，注册号为CTRI/2022/09/045550。

患者选择

纳入标准：非临产产妇；年龄＞18岁；单胎妊娠；拟在脊髓麻醉下行剖宫产术。

排除标准：患者拒绝参加；处于活跃期宫缩（宫颈扩张≥4cm）；术前使用催产素、子痫、有产后出血高危因素（如绒毛膜羊膜炎、巨大儿、既往2次以上子宫手术史、胎盘异常附着/子宫肌瘤、出血性疾病/产后出血史）或椎管内麻醉禁忌证。

根据是否患有子痫前期（依据现有指南诊断），将患者分为先兆子痫组和对照组。

麻醉管理

标准化麻醉管理包括：静脉注射雷尼替丁50mg和甲氧氯普胺10mg预防误吸；持续监测Ⅱ导联心电图、无创血压和脉搏血氧饱和度；记录术前1分钟间隔测量的3次心率和收缩压均值作为基础值。

蛛网膜下腔阻滞采用正中入路，L3-L4或L4-L5，使用25G spinal针注射重比重0.5%布比卡因复合芬太尼10μg（身高≥150cm者注射2.2mL，＜150cm者注射2mL）g，同时输注乳酸林格氏液10mL·kg⁻¹，蛛网膜下腔阻滞后立即将患者转为仰卧位，右侧臀部下垫置楔形垫，感觉阻滞平面达T6水平后开始手术，面罩吸氧。

胎儿娩出后15分钟内每分钟记录1次心率和血压，之后每3分钟记录1次。

卡贝缩宫素给药及相关产科管理

胎儿娩出后立即将卡贝缩宫素用生理盐水稀释至10mL，于30秒到1分钟内推注完毕。卡贝缩宫素剂量包括10μg、20μg、40μg、60μg、80μg、100μg、120μg，具体剂量根据同组前一例患者对推注剂量的反应确定：两组首例患者均给予20μg；若前一剂量“失败”，则下一患者给予相邻更高剂量；若前一剂量“成功”，则通过从不透明袋中抽取黑白球（比例1:9）的方式决定剂量——抽取黑球（概率1/9）则降低至相邻更低剂量，抽取白球则维持原剂量。患者、实施麻醉的医师及手术医师均对卡贝缩宫素剂量设盲。

剂量“成功”的判定标准为：卡贝缩宫素给药后2分钟子宫张力满意，且术中无需额外使用宫缩剂。产科医师在卡贝缩宫素推注完毕后2分钟，通过单指按压子宫评估张力，分为“满意（坚硬）”或“不满意（柔软）”。给药后5分钟内每分钟重新评估1次子宫张力，之后根据产科医师判断决定评估频率。

若卡贝缩宫素给药2分钟后子宫张力仍不满意，立即给予催产素3IU推注，随后以7.5IU·h⁻¹的速度持续输注，并进行子宫按摩。若上述措施仍无效，需额外使用宫缩剂时，根据患者组别及产科医师偏好选择：甲麦角新碱200μg肌内注射；米索前列醇400-600μg舌下、直肠、阴道或口服给药；卡前列素250μg肌内或子宫肌层注射。若有需要，在麻醉后恢复室继续输注催产素。

其他观察指标

记录卡贝缩宫素相关不良反应：低血压（收缩压较基础值下降＞20%或＜90mmHg）、心动过速（心率增加＞10次/分）、头痛、潮红、恶心/呕吐、胸痛、呼吸困难及ST-T改变（给药后至使用挽救性催产素前）。同时记录术后24小时内因出血失控重返手术室情况，以及通过分娩前与分娩后24小时血细胞比容（Hct）差值估算的术中出血量[估算公式：估算血容量×（术前Hct-术后Hct）/术前Hct，其中估算血容量为85mL·kg⁻¹]。此外，记录患者相关人口统计学及产科资料，包括子痫前期患者术前根据普里查德方案使用的硫酸镁剂量。

样本量

既往研究表明，纳入至少20-40例患者可获得稳定的目标剂量估计值，在既往采用偏倚硬币序贯分配法估算卡贝缩宫素剂量的研究中，均采用该样本量标准。因此，该研究两组均计划纳入40例患者。

统计学分析

采用SPSS和R软件进行统计学分析。通过K-S检验判断数据偏态性，连续变量以均数±标准差[SD]和/或中位数[四分位数间距（IQR）]表示，分类变量以绝对数、频数或百分比（%）表示。组间比较采用：正态分布定量资料使用独立样本t检验，非正态分布定量资料使用曼-惠特尼U检验；分类资料使用卡方检验，若＞20%单元格的期望频数＜5，则使用Fisher精确检验。采用 isotonic回归结合Bootstrap法（R软件）对每组剂量-反应数据进行分析，计算主要结局指标（卡贝缩宫素达到满意子宫张力的ED₉₀）。通过R软件中的Centered Isotonic Regression and Dose-Response Utilities（cir）程序包，采用非参数法（isotonic回归）确定ED₉₀，并使用该程序包中的“[bootBC.ci](bootBC.ci)”函数（6000次Bootstrap重复）计算置信区间。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

图1为患者纳入流程图。在接受资格评估的200例患者中，120例被排除，最终纳入80例患者。

表1列出了两组患者的基线特征，子痫前期组患者的体重指数和血压更高。

子痫前期组与非子痫前期组患者的卡贝缩宫素ED₉₀分别为96μg（95%CI：59-114）和68μg（95%CI：46-76）。图2和图3分别展示了两组患者的卡贝缩宫素剂量分配序列及相关主要结局（术中子宫张力满意或不满意）。

尽管子痫前期组患者对挽救性催产素的需求（P=0.51）、额外宫缩剂的使用（P=0.67）及估算出血量（P=0.21）在临床层面高于非子痫前期组，但差异均无统计学意义（表2）。两组均无患者因产后出血需手术探查。在子痫前期组中，39例患者中有37例在卡贝缩宫素给药2分钟后子宫张力满意，但其中4例随后需使用挽救性催产素（n=4）或额外卡前列素250μg（n=2）维持张力；2例给药2分钟后子宫张力不满意的患者，分别需使用催产素（n=1）或额外卡前列素250μg肌内注射（n=1）。

在非子痫前期组中，40例患者中有39例在卡贝缩宫素给药2分钟后子宫张力满意，但其中3例随后张力下降，需使用挽救性催产素（n=3）或额外卡前列素250μg（n=1）；1例给药2分钟后子宫张力不满意的患者，对挽救性催产素反应不佳，需使用卡前列素250μg肌内注射。

子痫前期组患者的卡贝缩宫素相关低血压发生率显著高于非子痫前期组（30% vs 2%，P＜0.001），而两组在心动过速（P=0.57）和ST-T改变（P=1.00）发生率上无显著差异（表2）。两组均未出现卡贝缩宫素相关的呼吸困难、恶心/呕吐、头痛、潮红或胸痛。

子痫前期组的手术持续时间（P=0.01）和术中输液量（P=0.01）显著低于非子痫前期组（表3）。所有患者均在卡贝缩宫素给药2分钟评估子宫张力后（3-6分钟内）接受子宫按摩，且均在3-6分钟内进行子宫外置术。参与手术的产科医师共29名。

所有子痫前期患者术前均接受了拉贝洛尔治疗（1例患者加用硝苯地平），拉贝洛尔累积剂量为1080mg[400-2400]，范围为60-9600mg（包括口服和注射剂型）。51%（n=20）的患者为重度子痫前期，23%（n=9）接受了硫酸镁预防治疗，术前硫酸镁累积剂量范围为14-34g，中位数为24g。接受硫酸镁治疗的患者血清镁水平显著高于未接受者[3.3mg·dL⁻¹（3.0-5.2）vs 1.6mg·dL⁻¹（1.2-2.0）]。患者血清尿酸水平为4.1[3.1-5.7]mg·dL⁻¹。

剖宫产术指征包括胎儿因素、臀位、头盆不称、过期妊娠、既往子宫手术史及先兆子痫严重程度。

讨论

该研究的核心发现是：子痫前期患者的卡贝缩宫素ED₉₀约为非子痫前期患者的1.5倍（96μg [95%CI：59-114] vs 68μg [95%CI：46-76]）。

子痫前期患者宫缩剂需求量增加的原因之一是硫酸镁治疗。硫酸镁是已知的子宫松弛剂，会对子宫张力产生不良影响，导致催产素需求量增加。该研究中23%的子痫前期患者接受了硫酸镁治疗，若专门针对接受硫酸镁治疗的子痫前期患者开展卡贝缩宫素ED₉₀研究，可能会发现更高的剂量需求。除硫酸镁治疗外，子痫前期本身也可能影响卡贝缩宫素的ED₉₀。Fan等研究发现，子痫前期患者的催产素受体表达显著降低，导致对催产素的敏感性下降。由于卡贝缩宫素通过催产素受体发挥作用，因此其ED₉₀会相应增加。

目前尚无研究评估子痫前期患者的卡贝缩宫素剂量需求，因此无法直接对比该研究中观察到的ED₉₀（96μg [95%CI：59-114]）。少数针对该类患者卡贝缩宫素宫缩作用的研究均采用了预设的100μg剂量，且发现高达15%的患者需要额外使用宫缩剂，这提示卡贝缩宫素的ED₉₀可能高于常用的100μg剂量，与该研究中95%CI上限超过100μg的结果一致。

可与该研究结果进行间接对比的是产后出血高危患者的剂量确定研究：宫缩停滞患者的卡贝缩宫素ED₉₀为121μg（95%CI：111-130），肥胖患者为62.9μg（95%CI：57.0-68.7）。这些剂量均高于低危患者既往报道的ED₉₀（14.8μg [95%CI：13.7-15.8]），且与该研究子痫前期患者的结果（96μg [95%CI：59-114]）更为接近。

对于产后出血低危患者，国际共识声明推荐剖宫产术中使用100μg卡贝缩宫素推注。但进一步分析数据发现，更低剂量可能同样有效，有研究报道ED₉₀可低至14.8μg（95%CI：13.7-15.8）。该研究中非先兆子痫组的95%CI为46-76μg，也提示低危患者常规使用100μg剂量可能并非必要，尽管该研究观察到的ED₉₀（68μg）高于既往报道（14.8μg）。在序贯分配设计中，起始剂量和剂量间隔会影响ED₉₀结果，该研究选择的起始剂量（20μg vs 既往研究的10μg）和剂量间隔（20μg vs 既往研究的5μg）可能是导致差异的原因。

低危患者卡贝缩宫素剂量确定研究是在不断积累证据的基础上开展的：最初采用随机平行设计研究ED₉₅未获成功，因80-120μg剂量的疗效相似；后续采用相同设计评估20-100μg低剂量，仍未观察到剂量反应关系；最终采用序贯分配法，以更低的起始剂量（10μg）和剂量间隔（5μg）评估ED₉₀，得出14.8μg（95%CI：13.7-15.8）的结果，且后续试验证实20μg剂量与标准化100μg剂量相比具有非劣效性。研究者认为，该研究结果可作为进一步探索子痫前期患者低剂量卡贝缩宫素应用的起点。该研究选择20μg作为起始剂量、20μg作为剂量间隔，是参考了既往高危患者研究中采用的方案，因研究者推测子痫前期患者的剂量需求可能与产后出血高危患者相近，且当时缺乏子痫前期患者最佳剂量范围的相关数据。此外，序贯分配法可减少患者暴露于无效或过量药物的风险，这也是该研究选择该方法的原因之一。

子痫前期患者对挽救性催产素、额外宫缩剂的需求更高，且术中出血量更多，这可能提示卡贝缩宫素的宫缩作用减弱。但由于这些指标的组间差异无统计学意义（P＞0.05），且该研究未针对这些结局进行样本量估算，因此无法得出上述结论。

与既往研究一致，两组患者均出现了卡贝缩宫素相关的低血压、心动过速和ST-T改变。该研究中非子痫前期患者的低血压发生率（2%）低于既往报道（33%-69%），可能与低血压定义不同有关：该研究以给药前血压为基线，定义收缩压下降＞20%为低血压，而既往研究以术前血压为基线。椎管内阻滞后术中血压通常低于术前血压，因此既往研究中更容易出现20%的血压下降。此外，只有当血压变化与卡贝缩宫素注射存在明确的时间关联时，才能归因于卡贝缩宫素，因此该研究观察到的低血压发生率可能更准确地反映了卡贝缩宫素相关的低血压情况。

该研究中子痫前期患者的卡贝缩宫素相关低血压发生率（13%）高于既往报道（7%），同样可能与定义差异有关：该研究定义为收缩压下降20%，而既往研究定义为平均动脉压下降＞30%，前者的血压下降幅度更小，因此发生率更高。

该研究存在一定局限性：首先，评估ED₉₀的主要结局指标（子宫张力）是主观指标，可能存在偏倚，但为贴合临床常规实践、保证研究结果的实用性，研究者仍选择了该指标。同时，采用单指按压法标准化子宫张力评估，且所有产科医师均具备丰富的手术经验。其次，子痫前期组患者存在异质性：疾病严重程度不同（51%为重度，其余为非重度）、仅23%接受硫酸镁治疗（血清镁水平几乎为未接受治疗者的2倍）、因需全身麻醉而非椎管内麻醉而排除了子痫患者，这些因素均可能影响患者对卡贝缩宫素的反应。此外，该研究无法区分疾病本身与硫酸镁对子宫张力及卡贝缩宫素ED₉₀的相对影响。未来可根据疾病严重程度将子痫前期患者分为不同亚组进行研究，以进一步明确相关机制。由于该研究开展时缺乏子痫前期患者卡贝缩宫素最佳剂量的相关数据，因此未旨在探讨增加产后出血风险或影响子宫张力的各类因素的相对作用。

基于该研究结果，研究者得出结论：子痫前期患者剖宫产术中维持满意子宫张力所需的卡贝缩宫素剂量约为非子痫前期患者的1.5倍。对于产后出血低危患者，如既往推荐的100μg卡贝缩宫素推注剂量可能足以维持术中满意的子宫张力（ED₉₀=68μg [95%CI：46-76]）；而对于子痫前期患者，要达到同等的子宫张力，所需剂量可能高于标准的100μg（ED₉₀=96μg [95%CI：59-114]）。

参考文献

Can J Anesth/J Can Anesth (2025) 72:1305–1313

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