硬纤维瘤是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，虽无转移潜能，但可导致显著疼痛、功能障碍及生活质量下降。传统治疗手段包括手术、放疗及系统性药物治疗，但其长期疗效与安全性数据有限。尼罗加司他作为一种口服选择性γ-分泌酶抑制剂，已获美国FDA及欧洲委员会批准用于需系统性治疗的进展性硬纤维瘤成人患者，并被美国国家综合癌症网络指南列为优选疗法。本文基于2025年发表于《临床肿瘤学杂志》的DeFi试验长期随访数据，对尼罗加司他的长期疗效与安全性进行系统分析。

DeFi试验是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入142例患者，随机分配至尼罗加司他组或安慰剂组。双盲阶段结束后，符合条件的患者可进入开放标签扩展阶段，继续接受尼罗加司他治疗。本次长期分析仅纳入最初随机分配至尼罗加司他组的70例患者，旨在评估其持续用药至2024年12月19日的疗效与安全性。患者中位治疗时间从初始分析的20.6个月延长至33.6个月，最长治疗时间达61.8个月。

图：试验设计

在疗效方面，长期随访数据显示尼罗加司他组的中位无进展生存期仍未达到，且自治疗第2年后未出现新的疾病进展或死亡事件，表明其在长期疾病控制方面具有持续优势。随着治疗时间的延长，客观缓解率呈现持续上升趋势：治疗1年、2年、3年和4年的ORR分别为34.3%、41.4%、44.3%和45.7%。自初始分析以来，新增3例部分缓解和3例完全缓解，使得总PR达24例（34.3%），CR达8例（11.4%）。这些完全缓解患者并未表现出特定的基线疾病或人口学特征，提示尼罗加司他在广泛人群中具有持续缓解潜力。此外，绝大多数患者在接受长期治疗后，靶病灶直径之和进一步缩小，包括部分初始仅为疾病稳定的患者。最佳肿瘤缩小百分比随治疗时间逐年改善，体现了尼罗加司他在持续抑制肿瘤生长方面的累积效应。

图：根据RECIST v1.1标准，靶病灶最大直径总和（mm）从基线开始的变化百分比

在患者报告结局方面，通过GODDESS量表和EORTC QLQ-C30量表评估的结果显示，患者在最严重疼痛、症状总分及身体功能领域在治疗早期即显著改善，并持续至长期随访。多数患者在整体健康状况、躯体功能与角色功能方面达到临床有意义的改善，表明尼罗加司他不仅控制肿瘤进展，也显著提升了患者的生存质量。

安全性分析显示，绝大多数治疗期间出现的不良事件为1-2级，且首次发生多集中于治疗第一年。随着治疗时间延长，常见TEAEs（如腹泻、恶心、疲劳、皮疹等）的发生率与严重程度均有所下降。在特殊不良事件方面，长期治疗中共报告4例卵巢毒性事件，其中3例为既往已缓解事件的复发，提示部分女性患者可能在治疗过程中出现激素水平波动或症状反复。自初始分析以来新增2例非黑色素瘤皮肤癌事件，包括1例基底细胞癌与1例皮肤鳞状细胞癌。所有患者均具备NMSC风险因素（如既往放疗、白种人、高龄、日晒史），所有病变经手术切除后缓解，未导致治疗中断。在剂量调整与停药方面，自初始分析以来有5例患者因TEAEs减量，无患者在3年后需进一步减量；4例患者在2至4年间因TEAEs停药，总体停药率可控。

图：新发TEAEs（发生率≥15%）的频率，按最严重程度列出，并按频率顺序排列（安全人群）

本研究是迄今为止针对硬纤维瘤系统性治疗药物进行的最大规模前瞻性长期随访分析。结果显示，尼罗加司他在中位超过33个月的治疗中，不仅持续提升客观缓解率与完全缓解率，还进一步缩小肿瘤体积，并维持生活质量的改善。安全性方面，TEAEs在长期治疗中趋于缓和，未出现新的严重风险信号。尽管存在卵巢毒性与非黑色素瘤皮肤癌等特殊不良事件，但通过定期皮肤科评估与个体化监测，其风险可控。需要注意的是，硬纤维瘤的自然病程中存在自发缓解可能，且部分患者在停药后仍可维持缓解。因此，治疗持续时间、停药时机及再挑战策略仍需个体化决策，建议在医患共同参与下制定。

综上所述，尼罗加司他在长期连续治疗中表现出持久的抗肿瘤活性、持续的患者报告结局改善及可控的安全性特征。这些数据为其在进展性硬纤维瘤成人患者中的长期应用提供了坚实依据，有助于临床医生与患者在治疗决策中做出更加明智的选择。

原始出处

Ravin Ratan et al. Efficacy and Safety of Long-Term Continuous Nirogacestat Treatment in Adults With Desmoid Tumors: Results From the DeFi Trial. J Clin Oncol 0, JCO-25-00582
DOI:10.1200/JCO-25-00582

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