慢性鼻窦炎是一种异质性疾病，其特征是鼻窦黏膜的持续性炎症，根据是否伴有鼻息肉可分为不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎和伴鼻息肉的慢性鼻窦炎两种类型，后者又可基于嗜酸性粒细胞浸润程度进一步分为嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉和非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉两种内型。嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉主要表现为Th2驱动的炎症反应，而非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉则常呈现Th1/Th17混合炎症模式，尽管两者炎症特征不同，但均存在细胞外基质的异常重塑现象。基质金属蛋白酶在细胞外基质降解过程中发挥关键作用，其与组织抑制因子之间的平衡对维持正常组织结构至关重要，然而这些酶在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的具体调控机制尚不明确。近年来研究发现巨噬细胞在鼻息肉形成过程中具有重要作用，特别是在M2型巨噬细胞中，多种因子如SIRT5、巨噬细胞迁移抑制因子和INPP4A等均与其极化和Th2炎症反应相关，M2巨噬细胞还能通过表达因子XIII-A促进纤维蛋白沉积和组织水肿，但其在细胞外基质重塑中的具体功能仍需深入探索。

载脂蛋白E作为一种主要由肝脏产生的脂质稳态调节因子，其功能不仅限于心血管系统，还参与神经退行性疾病和免疫调节过程。在呼吸道中，载脂蛋白E由肺泡上皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞表达，能够调节肺发育、过敏性炎症和气道重塑，在哮喘患者巨噬细胞中表达上调且对糖皮质激素治疗不敏感，但其炎症效应具有浓度和背景依赖性。小鼠模型研究表明，载脂蛋白E缺失会加剧嗜酸性粒细胞主导炎症中的黏液分泌，而过表达则会加重中性粒细胞主导炎症的促炎反应，此外在肺纤维化患者中巨噬细胞来源的载脂蛋白E可通过调节胶原摄取促进纤维化解。这些发现促使我们假设载脂蛋白E在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的M2巨噬细胞中表达升高并参与鼻息肉形成过程。

为验证这一假设，研究团队首先对已发表的单细胞RNA测序数据进行了重新分析，该数据集包含5名健康对照、5名不伴鼻息肉慢性鼻窦炎患者、5名非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者和6名嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的样本。通过对10,294个巨噬细胞进行聚类和差异表达基因分析，利用t分布随机邻域嵌入技术识别出九个具有独特表达特征的巨噬细胞簇，健康对照以SCGB1A1+和BPIFA1+巨噬细胞为主，非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉显示PLTP+和FCN1+巨噬细胞增多，而嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉则表现为FN1+、TGM2+和FTL+巨噬细胞群体增加。M1/M2表型评分显示所有巨噬细胞簇均以M2特征为主，其中FN1+巨噬细胞具有最高M2评分，差异表达分析发现嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉比非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉存在更多转录变化，通过蛋白质-蛋白质相互作用分析筛选出IL6、IL10、载脂蛋白E、HIF1A和ICAM1等枢纽基因，其中载脂蛋白E因在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的作用未知而被选为后续研究重点。

图1：单细胞RNA测序重新分析显示CRSwNP中APOE+巨噬细胞增加

进一步分析显示，与非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉和嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉组相比，健康对照和不伴鼻息肉慢性鼻窦炎组中载脂蛋白E阳性巨噬细胞比例和平均表达水平均显著升高，且载脂蛋白E表达主要富集于PLTP+和FN1+巨噬细胞簇。为验证测序结果，研究人员检测了临床样本中载脂蛋白E的表达情况，发现非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉和嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉组织中载脂蛋白E mRNA水平显著高于健康对照和不伴鼻息肉慢性鼻窦炎组，且与M2标志物CD163 mRNA呈强正相关，而与M1标志物CD86无显著相关性。鼻分泌物中载脂蛋白E蛋白浓度在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中明显升高，组织蛋白质印迹分析也证实其蛋白表达增加，但血清载脂蛋白E水平组间无差异，表明其在鼻局部微环境中特异性上调。免疫荧光染色显示慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者固有层中载脂蛋白E阳性细胞数量增多，且载脂蛋白E与CD163双阳性细胞显著增加。

在机制探讨方面，研究通过体外实验发现THP-1细胞和外周血单核细胞来源的巨噬细胞在极化过程中，M2a、M2b、M2c和M2d亚型均显示载脂蛋白E mRNA表达上调，其中TGF-β诱导的M2c巨噬细胞表达最高，而M1与M0巨噬细胞间无显著差异。值得注意的是，细胞裂解物中几乎检测不到载脂蛋白E蛋白，但上清液中M2c巨噬细胞分泌的载脂蛋白E蛋白水平显著升高，提示其主要通过分泌方式发挥作用。利用NicheNet进行细胞通讯分析预测巨噬细胞来源的载脂蛋白E与成纤维细胞相互作用最强，其可能受体包括VLDLR、SORL1、LDLR、LRP1和LRP2，其中LRP1在成纤维细胞中表达最高。临床样本验证显示慢性鼻窦炎伴鼻息肉组织中LRP1 mRNA和蛋白表达均上调，且与载脂蛋白E水平正相关，免疫荧光观察发现载脂蛋白E阳性M2巨噬细胞与波形蛋白阳性细胞空间位置邻近。

图2：与健康对照和CRSsNP患者相比，CRSwNP患者M2巨噬细胞中APOE高表达

为明确载脂蛋白E对成纤维细胞功能的影响，研究团队用载脂蛋白E处理原代鼻成纤维细胞，发现胶原蛋白I、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白表达未变，但LRP1、MMP2和MMP9 mRNA表达显著增加，而MMP1、MMP3等其他MMPs及TIMP1、TIMP2未见变化。时间梯度实验显示LRP1蛋白表达随时间延长而升高，48小时达峰值并维持至96小时，且载脂蛋白E刺激呈浓度依赖性增强LRP1表达。在最佳条件（100 nM载脂蛋白E处理48小时）下，细胞裂解物中LRP1和MMP2蛋白水平上升，上清液中MMP2和MMP9蛋白也显著增加。通过LRP1基因沉默和拮抗剂LRPAPI处理，均能抑制载脂蛋白E诱导的MMP2和MMP9在mRNA和蛋白水平的表达，证实LRP1在此过程中的关键作用。

信号通路研究表明，载脂蛋白E处理可促进成纤维细胞ERK1/2磷酸化，而不影响总ERK1/2水平，LRP1敲低或LRPAPI处理均能抑制ERK磷酸化。使用ERK抑制剂PD98059可逆转载脂蛋白E诱导的MMP2和MMP9表达上调，说明载脂蛋白E-LRP1通过激活ERK信号调控MMP2和MMP9表达。在动物实验中，采用卵清蛋白和曲霉蛋白酶诱导的野生型和Apoe基因敲除小鼠模型发现，与野生型相比，Apoe缺失小鼠鼻息肉样病变形成减少，鼻黏膜增厚程度减轻，基底膜厚度下降，且鼻黏膜中Lrp1和Mmp2表达降低，但Mmp9表达无显著变化。

图3：TGF-β在体外诱导M2巨噬细胞中APOE表达

本研究系统阐述了M2巨噬细胞来源的载脂蛋白E在慢性鼻窦炎伴鼻息肉发病机制中的新作用，其通过LRP1-ERK信号轴促进成纤维细胞MMP2和MMP9表达，进而参与组织重塑过程。这些发现不仅深化了对慢性鼻窦炎伴鼻息肉病理机制的理解，也为开发针对载脂蛋白E信号通路的治疗策略提供了理论依据。尽管研究存在动物模型局限性、样本量不足及成纤维细胞多功能性未全面探讨等问题，但为进一步探索上气道慢性炎症的分子机制奠定了重要基础。

原始出处：

Zhu Y, Zhou J, Tang R, Zhang S, Luo C, Gu Y, Pu S, Mao S, Lin H, Ye H, Li Z, Zhang W. M2 macrophage-derived Apolipoprotein E promotes fibroblast MMPs expression via LRP1-ERK signaling in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mucosal Immunology. 2025;18:1171-1183.

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Tags： Mucosal Immunology：单细胞测序联合动物实验证实，M2 巨噬细胞来源 APOE，驱动慢性鼻窦炎伴鼻息肉组织重塑