动脉粥样硬化(AS)斑块形成是众多心血管疾病所共同的病理学基础，AS斑块不稳定以及破裂是主要心血管不良事件发生的主要原因。因此，阐明不稳定AS斑块形成的分子机制是心血管领域亟待解决的重要科学问题。前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)是胆固醇代谢的核心调控因子，其抑制剂在临床上展现出显著的心血管保护效益。然而，越来越多的证据提示，PCSK9可能通过非脂质途径直接参与斑块稳定性的调控，但其具体机制尚未明确。

2025年10月7日，南华大学衡阳医学院动脉硬化学湖南省重点实验室唐志晗教授、彭娟副教授和南华大学附属第二医院临床研究中心/心内科代小艳教授联合在Research上发表了题为“PCSK9 Promotes Atherosclerotic Plaque Instability by Inducing VSMC Ferroptosis through the YAP1–NUPR1 Axis”的研究论文。该研究首次揭示了PCSK9通过诱导血管平滑肌细胞(VSMCs)铁死亡促进AS斑块不稳定的新机制，并采用蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术构建靶向降解PCSK9的小分子肽Cadd4增强小鼠AS斑块稳定性，为AS提供了新治疗策略。

研究人员首先对人AS斑块标本进行了分析，发现与稳定斑块相比，不稳定斑块中PCSK9与VSMCs存在共定位且表达增高；相关性分析显示，AS斑块内PCSK9水平与VSMCs数量、胶原含量呈负相关，而与巨噬细胞浸润、坏死核心面积及斑块易损指数呈正相关。

为明确VSMCs中PCSK9在AS斑块稳定性中的作用，研究人员构建了VSMCs特异性过表达PCSK9的转基因小鼠(PCSK9^{SMC OE})。高脂喂养的PCSK9^{SMC OE}小鼠主动脉根部AS斑块表现出典型的易损特征：斑块面积增加、坏死核心增大、VSMC数量减少、胶原含量降低、巨噬细胞浸润增多以及斑块易损指数增高。

机制上，过表达PCSK9的VSMCs转录组测序结果和AS稳定与不稳定斑块差异基因联合分析提示铁死亡信号通路富集明显。体内外实验证实，PCSK9过表达导致VSMCs内游离铁、4-HNE和MDA积累，GSH水平下降，并伴随铁死亡标志物GPX4下调及PTGS2上调；而使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可有效逆转PCSK9诱导的VSMCs铁死亡。

进一步研究显示，铁死亡关键抑制因子NUPR1被PCSK9明显下调，过表达NUPR1可逆转PCSK9诱导的VSMCs铁死亡。

为解析PCSK9下调NUPR1表达的分子机制，研究人员发现PCSK9可与NUPR1上游调控分子YAP1蛋白直接结合，并促进其于溶酶体内降解。过表达YAP1可恢复NUPR1水平，并逆转PCSK9对VSMCs铁死亡的促进作用。

基于上述发现，研究团队应用靶向降解PCSK9的PROTAC小分子肽Cadd4进行了体内外实验。体外实验证实，Cadd4可通过泛素-蛋白酶体途径有效降解VSMCs中PCSK9蛋白，并可抑制oxLDL诱导的VSMCs铁死亡。在Apoe^-/-小鼠AS模型中，Cadd4的干预有效降低了AS斑块内VSMCs中PCSK9表达，抑制VSMCs铁死亡，并显著改善了斑块的稳定性。

综上所述，该研究聚焦于AS斑块稳定性调控这一新视角，立足于“PCSK9-YAP1蛋白质相互作用→YAP1溶酶体降解→下调NUPR1表达→诱导VSMCs铁死亡”这一新途径，从而揭示了PCSK9促AS的新机制，也为临床稳定AS斑块、减少主要心血管不良事件发生提供新的干预靶点和策略。

南华大学衡阳医学院崔雨婷、陈彦宇、李衡娟为论文共同第一作者，唐志晗教授、代小艳教授、彭娟副教授为论文共同通讯作者。该研究获国家自然科学基金、湖南省卫健委高层次人才科研项目等资助。

原文链接：

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0922

Tags： Research 南华大学唐志晗/代小艳/彭娟团队发现PCSK9通过YAP1–NUPR1轴诱导血管平滑肌细胞铁死亡加剧斑块不稳定