铁死亡(Ferroptosis)是一种由于铁代谢紊乱与脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，近年来被认为与缺血性心脏损伤密切相关。然而，在急性心肌梗死(AMI)中，铁死亡的作用与机制仍不清楚。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)在清除脂质过氧化产物和饮酒产生的乙醛代谢中发挥关键解毒作用。非常有意思的是，ALDH2有一个单核酸多态性(SNP)位点ALDH2 rs671 (ALDH2*2)，由于其第504位的谷氨酸突变为赖氨酸(Glu504Lys)造成其酶活大幅降低，携带该位点的人表现为喝酒脸红。ALDH2*2突变是人类最常见的SNP位点，影响8%左右的世界人口，其广泛存在于东亚人群中，携带率高达40%。前期流行病学研究与临床数据提示，ALDH2*2与心肌梗死风险增加相关。但是，心血管领域一个长期悬而未决的问题是：ALDH2*2是否通过调控心肌细胞代谢与铁死亡加剧心梗后的心功能衰竭？

2025年10月20日，香港城市大学/中科院营养与健康研究所尹慧勇教授团队在Circulation杂志发表题为“ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury”的研究。该研究首次发现，ALDH2*2通过促进铁死亡相关基因mRNA的选择性翻译，加剧了心肌梗死后的急性心衰。具体而言，ALDH2*2由于ALDH2突变造成蛋白水平下调，通过释放eIF3E因子打破了其与真核翻译起始复合物eIF3之间的相互作用，促进eIF3E–eIF4G1–mRNA复合物形成，从而驱动铁死亡关键基因TFRC和ACSL4等mRNA的特异性翻译，导致心肌细胞铁死亡加剧，促进心功能恶化。 

首先，研究团队研发了靶向氧化脂质组学与代谢组学，利用该技术对177例急性心衰患者的中国人群队列进行了基因分型与组学分析，发现ALDH2*2携带者在心梗后出现更严重的心衰表现。脂质组学数据显示，ALDH2*2患者血浆中铁死亡特征性脂质代谢物显著升高，且辅酶Q10 (CoQ10)与四氢生物蝶呤(BH4)等抗氧化分子水平显著下降，提示脂质过氧化水平上升和抗氧化防御受损。该特征为铁死亡参与ALDH2*2携带者急性心衰提供了临床代谢学证据。 

接着，在小鼠心梗模型中，ALDH2*2突变基因敲入小鼠表现出显著心功能下降，而铁死亡抑制剂Fer-1可有效改善心功能并逆转铁死亡标志物。进一步的机制研究表明，野生型ALDH2可通过结合eIF3复合物中的eIF3E亚基，抑制eIF3E–eIF4G1复合物形成，从而限制特定mRNA的翻译。然而，ALDH2*2突变导致其蛋白水平下调，释放的eIF3E促进含有GAGGACR基序的mRNA (如TFRC、ACSL4、UAP1)选择性翻译，触发铁死亡。在原代心肌细胞中，研究人员同样观察到ALDH2*2突变促进eIF3E依赖的选择性翻译与铁死亡发生，进一步验证了这一机制，并提示ALDH2在非酶调节脂质醛类代谢中的新功能。此外，心肌特异性敲低eIF3E的小鼠可显著恢复ALDH2*2心功能并减轻铁死亡。 

综上，本研究揭示了ALDH2在心肌细胞中通过调控mRNA选择性翻译维持铁死亡平衡的关键作用，阐明了ALDH2*2变异通过“翻译调控—铁死亡”轴加重急性心衰的新机制。研究指出，靶向铁死亡通路可能成为缓解心肌梗死后心功能衰竭的新策略，尤其适用于东亚人群中常见的ALDH2*2携带者。该研究首次发现了铁死亡相关蛋白翻译调控铁死亡的作用，揭示铁死亡调控全新的分子机制。

ALDH2调控蛋白翻译影响心肌铁死亡的分子机制

中国科学院营养与健康研究所博士研究生陈欣博士、虞修简博士、香港城市大学生物医学学院仲珊珊博士为该论文共同第一作者，香港城市大学/中科院营养与健康研究所尹慧勇教授、上海海军军医大学李攀教授、中山大学附属第八医院黄辉教授为本论文共同通讯作者。该研究得到了中科院营养与健康研究所杨黄恬研究员、复旦大学附属中山医院孙爱军教授、深圳第二人民医院阎德文教授、哈尔滨医科大学第二附属医院田进伟教授的大力支持。本研究得到了自然科学基金重点项目、香港城市大学、香港特区政府与深圳医学科学院相关项目的支持。

近年来，尹慧勇教授团队聚焦脂质过氧化在心血管疾病中的作用与机制，结合质谱组学技术、细胞与动物模型、临床研究等发现了ALDH2影响心血管疾病的系列机制：(1) ALDH2通过与AMPK/LDLR互作在动脉粥样硬化过程中影响泡沫巨噬细胞的形成(J Clin Invest, 2019); (2) 肝细胞中ALDH2与胆固醇从头合成(Redox Biol, 2021)与HDL的生物合成(JCI Insight, 2022)；相关研究总结在Nat Rev. Cardiology (2023)。实验室长期招聘博士后研究人员(http://huiyongyinlab.com)。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220

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