骨科植入物相关生物膜感染(IABIs)是临床治疗中的 “顽固堡垒”，更是骨科内植物术后的灾难性并发症。细菌形成的致密生物膜如同铜墙铁壁，阻碍抗菌药物渗透。生物膜感染区域特有的酸性、缺氧及营养匮乏特性，还会造就免疫抑制微环境，“催眠” 体内免疫部队(如巨噬细胞)，让自身免疫细胞 “战力锐减”。隐藏在生物膜内的常见病原体(如金黄色葡萄球菌及其耐甲氧西林菌株 MRSA)，对传统抗生素和先天免疫应答均表现出强耐药性，传统治疗往往需要大剂量抗生素和多次翻修手术，给患者造成巨大身心痛苦。为突破这多重困境，郑州大学第一附属医院骨科李岱峰、张弛团队与郑州大学药学院史进进、王志豪团队协同合作，创新性设计出 “Motor@CP” 自驱动纳米马达——这支装备了微型火箭、智能炸药和免疫激活剂的 “纳米机器人特种部队”，将物理穿透、化学杀菌与免疫调节功能融为一体，为顽固性感染治疗开辟新路径。相关研究以《Amplified copper ion interference and immunomodulation using self-thermophoretic nanomotors to treat refractory implant-associated biofilm infections》为题，发表于国际知名期刊《Nature Communications》。

一、四步协同 “破敌”：从物理穿透到免疫唤醒的全链条机制

“Motor@CP” 并非单一功能载体，而是通过四步协同作用，形成一套针对生物膜感染的 “全链条解决方案”，每一步都精准攻克临床治疗痛点，且经多项实验验证其卓越效果：

1. 自热泳驱动：主动 “钻透” 生物膜屏障

通过 “皮克林乳液” 技术，将作为“车头”(动力部分)的金纳米颗粒(AuNP，光热转换剂)与作为“车厢”(载货部分)的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN，多孔结构可装载药物)拼合，形成 Janus 双球结构，再将“智能炸弹” CP 纳米点装载进 MSN，最终组装为Motor@CP。在近红外光(NIR)激发下，AuNP 迅速发热，产生局部热梯度，通过 “自热泳效应” 驱动纳米马达，以类似 “微型钻头” 的方式自主运动。结果显示，Motor@CP+NIR组的生物膜穿透效率是普通 CP 纳米点的 14.2 倍，彻底解决 “药物进不去” 的首要难题。

2. 酸性响应释药：精准 “引爆” 化学杀伤

“Motor@CP” 的 “车厢” 内装载着仅 5nm大小的 “智能炸弹”——过氧化铜纳米点(CP)。当纳米马达进入生物膜特有的酸性微环境(pH 值约 5.5)时，内部负载的 CP迅速响应分解，同步释放Cu²⁺与H₂O₂。这一 “环境响应” 设计，让 “智能炸弹” 只在感染区域 “引爆”，避免了药物在正常组织中释放导致的毒副作用，实现 “哪里有感染，哪里就释药” 的精准靶向效果。

3. 类铜死亡机制：釜底抽薪杀灭细菌

药物释放后，铜离子与 H₂O₂进一步发生类芬顿反应，生成具有强氧化性的羟基自由基(・OH)，不仅能有效降解生物膜的骨架成分 “eDNA”，瓦解生物膜完整性，使其变得更 “松散”，为后续纳米马达和免疫细胞深入清除细菌创造条件；同时，・OH 可增加细胞膜通透性，促进铜离子摄入，靶向干扰细菌的三羧酸循环(TCA cycle)——这一细菌 “能量工厂” 的核心环节，最终触发细菌的 “类铜死亡(cuproptosis-like death)”。

4. 免疫重编程：唤醒自身 “防御部队”

生物膜感染区域的巨噬细胞常处于免疫抑制的 M2 表型(“和平模式”)，无法有效清除细菌。“Motor@CP” 在杀菌的同时，还能对巨噬细胞进行 “重编程”。被唤醒的 M1 型巨噬细胞不仅能直接吞噬残余细菌，还能通过分泌促炎因子激活全身免疫系统，形成 “二次攻击”，有效防止感染复发。

图1. BME响应性自热泳纳米马达治疗难治性IABIs的设计策略

图2.两种铜离子供体对金黄色葡萄球菌、浮游MRSA和生物膜的体外抗生物膜活性，以及CP和Motor@CP的表征

图3.Motor@CP的体外运动和生物膜穿透性能

图4.Motor@CP的体外抗生物膜活性

图5.Motor@CP体外抗菌机制

图6. 植入物相关生物膜感染模型的体内治疗效果评价

图7. 体外和体内免疫调节能力的评价

二、核心创新：从 “单一治疗” 到 “系统攻坚” 的理念突破

“Motor@CP” 的成功不仅在于技术层面的创新，更在于其融合铜死亡生物学、纳米酶催化、纳米马达技术和免疫调控四大前沿领域，以解决临床问题为导向的系统性思维，为生物膜感染治疗提供了三大启示：

1. 从 “被动渗透” 到 “主动攻坚” 的递送革命

将自热泳纳米马达创新应用于生物膜感染治疗，通过 “纳米马达” 的物理驱动打破生物膜的物理屏障，改变了传统纳米药物 “被动扩散” 的递送模式，经模拟人体组织实验验证其深层穿透能力，为深层感染部位的药物递送提供了新范式。

2. 从 “单一杀菌” 到 “级联杀伤” 的化学设计

构建 “环境响应释药—类芬顿反应—类铜死亡” 的级联化学杀伤体系，“智能炸弹” CP 自身供应反应物(H₂O₂)与催化剂(Cu²⁺)，实现 “自给自足” 的高效杀菌，且避免了外源性试剂带来的毒副作用，具备抗生素替代治疗的潜力。

3. 从 “对抗细菌” 到 “调动免疫” 的治疗升级

不再局限于 “直接杀灭细菌”，而是通过免疫重编程激活宿主自身防御系统，形成 “药物杀菌+免疫清除” 的双重协同打击，有效解决了细菌耐药性与感染复发的难题。

该研究不仅为骨科植入物生物膜感染提供了切实可行的治疗策略，更推动了智能纳米载体在感染性疾病领域的发展，为解决临床各类顽固感染难题提供了新的思路与方向。

本文通讯作者为郑州大学第一附属医院骨科的李岱峰博士、张弛教授，与郑州大学药学院的史进进教授、王志豪博士，第一作者(含共同)为郑州大学第一附属医院骨科的何浏亮(在读硕士研究生)和潘其勇博士。本文受到了国家自然科学基金、中国科协第九届青年人才托举工程、河南省临床医学科学家培养项目、河南省优青基金等项目经费资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64064-z

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