动脉粥样硬化是一种非解决性炎症性疾病，T细胞在其中起着核心作用，通过细胞因子释放（如IFNγ）和细胞间相互作用调节斑块炎症。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1等检查点受体来增强抗肿瘤免疫反应，但这些药物与心血管事件风险增加相关，其机制尚不清楚。

隆德大学Daniel Engelbertsen和Megan Mulholland等人通过基因工程小鼠模型来研究PD-1阳性T细胞的功能特性，并使用流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫组织化学和空间转录组学等技术来分析T细胞的表型和功能。相关内容以“Progenitor exhausted PD-1⁺ T cells are cellular targets of immune checkpoint inhibition in atherosclerosis”为题发表在《Nature Cardiovascular Research》上。

【主要内容】

图1PD-1阳性T细胞在小鼠主动脉中的表型

上图展示了在高胆固醇饮食喂养的IfngYFP/YFPApoe−/−小鼠中，主动脉中的IFNγ产生T细胞主要表达PD-1，并且这些PD-1阳性T细胞主要表现为祖细胞耗竭表型（PD-1中等表达、Slamf6阳性、Tim3阴性）。这些细胞在体内产生IFNγ，显示出近期增殖的迹象，并保持多功能性。研究还发现，主动脉中的PD-1阳性T细胞比淋巴结和血液中的PD-1阳性T细胞表达更高水平的PD-1，表明这些细胞在动脉粥样硬化中具有独特的表型和功能。

图2主动脉和肿瘤中PD-1阳性T细胞的比较

主动脉中的PD-1阳性T细胞主要表现为祖细胞耗竭表型（PD-1中等表达、Slamf6阳性、Tim3阴性），而肿瘤中的PD-1阳性T细胞则更多地表现为晚期耗竭表型（PD-1高表达、Tim3阳性）。这表明主动脉中的PD-1阳性T细胞与肿瘤中的PD-1阳性T细胞在表型和功能上存在显著差异。

图3主动脉PD-1阳性T细胞的功能特性

PD-1阳性T细胞在体外刺激下能够同时产生多种细胞因子（如IFNγ、IL-2和TNF），表明这些细胞具有高度的活性和功能多样性。此外，这些细胞还表达高水平的TOX，这是一种与T细胞耗竭相关的转录因子，但同时也存在于多功能效应T细胞中。

图4PD-1阳性T细胞的TCR信号和IL-2信号

PD-1阳性T细胞在主动脉中表现出更高的TCR信号活性，这与Nur77-GFP的高表达相关。此外，研究还发现，PD-1阳性T细胞在体外IL-2阻断处理后，其表型并未发生显著变化，表明IL-2信号可能不是这些细胞的主要激活途径。

图5ApoB-100特异性T细胞的耗竭表型

研究者将ApoB-100反应性T细胞（BT3）移植到产生人类ApoB-100的Ldlr−/−小鼠中，并分析了这些细胞在主动脉中的表型。结果表明，这些ApoB-100特异性T细胞在主动脉中表现出高PD-1表达，并且与非特异性T细胞相比，它们还表现出更高的Tim3和TOX表达，表明这些细胞在主动脉中经历了显著的耗竭过程。

图6PD-1阻断对主动脉T细胞的影响

PD-1阻断显著改变了主动脉中的T细胞表型，增加了PD-1高表达T细胞的积累、IFNγ的产生、淋巴细胞灶的形成和中性粒细胞的招募。这些变化表明，PD-1阻断可能通过增强T细胞的活性和炎症反应，加剧动脉粥样硬化的发展。

图7PD-1高表达T细胞的耗竭表型

尽管PD-1高表达T细胞在主动脉中表现出更高的耗竭标志物表达，但这些细胞并不是PD-1阻断治疗的主要靶点。相反，PD-1中等表达的祖细胞耗竭T细胞在PD-1阻断后能够分化为PD-1高表达T细胞，从而促进T细胞在主动脉中的积累。

图8人类循环PD-1阳性T细胞与冠状动脉粥样硬化的关系

循环中的PD-1阳性T细胞能够产生IFNγ，并且这些细胞的水平与亚临床冠状动脉粥样硬化相关。此外，PD-1阳性T细胞在体外刺激下能够产生更多的IFNγ，这可能解释了为什么这些细胞与心血管风险增加相关。

【全文总结】

研究结果表明，PD-1阳性T细胞在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用，特别是那些具有祖细胞耗竭表型的细胞。这些细胞不仅在小鼠模型中表现出促炎症特性，而且在人类样本中也与心血管疾病的风险增加相关。此外，PD-1阻断治疗可能会加剧这些细胞的炎症反应，从而增加心血管事件的风险。这些发现为理解ICIs治疗中的心血管副作用提供了新的视角，并可能有助于开发新的治疗策略来减轻这些副作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s44161-025-00713-2

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