HCV感染后65%～85%可发展为慢性丙型肝炎（CHC），疾病隐匿进展，可导致持续性肝损伤，部分患者最终可进展至肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。全球不同地区HCV基因型（GT）分布存在差异，GT1、2和3在世界各地均有分布，GT4和GT5主要分布在北非及南非，GT6主要分布在东南亚和中国南部。HCV GT1是我国最常见的基因型，其次是GT2、3和6。我国GT3患者呈现较为明显的地域分布性，西部地区流行率最高。尤其是GT3b亚型，在西南地区的流行率高达26.4%。目前，西北地区尚缺乏有关GT3自然病史、疾病特点及预后的相关研究。本研究纳入我国西北地区11个临床研究中心接受直接抗病毒药物（DAA）治疗的CHC患者，分析CHC GT3及其亚型与其他基因型患者临床特点的差异，同时探讨CHC GT3患者进展为肝硬化相关的独立危险因素。

1资料与方法

1.1   研究对象

收集2017年12月—2023年11月中国西北地区10个临床中心（西安交通大学第二附属医院、武威市人民医院、空军军医大学西京医院、空军军医大学唐都医院、新疆医科大学附属中医医院、兰州大学第一医院、新疆维吾尔自治区人民医院、陕西省人民医院、青海省第四人民医院、西安市第八医院）共865例及西安市中心医院的137例GT3、6型患者，共计1 002例CHC患者临床资料（图1）。纳入标准：（1）符合中国《丙型肝炎防治指南（2022年版）》的诊断标准；（2）年龄大于18岁；（3）在2017年12月之后接受过无干扰素原研DAA治疗。排除标准：合并其他肝炎病毒或HIV感染。

图1  HCV感染不同基因型的筛选流程图

1.2   研究方法

基线人口学信息、临床特征和实验室检查资料包括性别，年龄，是否合并肝硬化/肝细胞癌、HBV或HIV重叠感染、其他系统慢性疾病，HCV RNA定量，HCV基因型及亚型，血常规，肝肾功能，以及肝脏肿瘤标志物，并计算纤维化-4指数（FIB-4）及AST/PLT比值指数（APRI）。肝硬化定义为达到以下标准至少1条：（1）肝组织活检纤维化分期4期；（2）肝脏硬度值（FibroScan^®，Echosens，法国巴黎或FibroTouch^®，Echosens，中国深圳）>12.5 kPa；（3）临床症状表现为腹水、肝性脑病和静脉曲张出血，影像学显示肝脏呈结节状、脾肿大，实验室检查提示PLT计数≤120×109/L和/或内镜显示食管胃底静脉曲张。

血清病毒学指标：HCV RNA定量试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司或湖南圣湘生物科技有限公司，检测下限为HCV RNA定量<25 IU/mL或<100 IU/mL。HCV基因分型：采用HCV RNA基因分型PCR试剂盒，购自湖南圣湘生物科技有限公司或中山大学达安基因公司。血清生物化学指标：采用罗氏cobas 8000全自动生化仪。血液学指标：采用mindray BC-6900血细胞分析仪。

2结果

2.1   患者的基线特征

共纳入CHC患者1 002例，其中GT1 427例（42.6%）、GT2 242例（24.2%）、GT3 299例（29.8%，GT3a 210例，GT3b 87例，未分亚型2例）、GT6 34例（3.4%）。患者的基线特征包括人口学特征、合并症见表1。大部分患者（94.6%）既往未接受抗病毒治疗。各基因型患者间合并症差异无统计学意义（P值均>0.05）。GT3患者年龄为（51.3±0.5）岁，明显低于GT1［（53.2±0.6）岁］和GT2［（53.7±0.8）岁］患者（P值均<0.05）。GT3患者中男性比例高达77.9%，明显高于GT1（58.8%）、GT2（51.7%）和GT6（35.3%）患者（P值均<0.05）。GT3患者肝硬化比例为46.2%，明显高于GT1（39.1%）、GT2（36.4%）和GT6（14.7%）患者，且GT3肝硬化患者的年龄［（52.1±0.5）岁］明显低于GT1［（59.4±0.9）岁］、GT2［（58.1±1.1）岁］及GT6［（55.8±2.5）岁］患者（P值均<0.05）。

2.2   HCV各基因型患者实验室检查和纤维化指标比较

不同基因型患者基线HCV RNA定量、WBC计数差异均无统计学意义（P值均>0.05）。GT3患者PLT计数［130（75.5～185.0）×10⁹/L］均明显低于GT2［150.5（97.8～203.5）×10⁹/L］和GT6［174.0（143.0～226.0）×10⁹/L］患者（P值均<0.05）。GT3患者血清Alb水平明显低于GT6患者（P<0.05），Hb、ALT、AST水平均显著高于GT1和GT2患者（P值均<0.001），AFP明显高于GT2和GT6患者（P值均<0.05）。885例患者可评估肝纤维化指标，GT3患者APRI指数为1.40（0.74～2.41），FIB-4指数为3.13（1.91～6.07），均显著高于GT1，GT2和GT6（P值均<0.01）（表2）。

2.3   基因3a/3b亚型的基线特征

299例GT3患者中GT3a 210例（70.2%），GT3b 87例（29.1%），未分亚型患者2例（0.7%）。GT3a/3b患者中肝硬化137例（46.1%），GT3a型肝细胞癌患者占比明显高于GT3b（P<0.05）。在可获得基因亚型信息的患者中，277例（93.2%）为初治患者。GT3a和3b患者在年龄、男性占比、肝硬化占比、肝硬化患者年龄、合并症等方面差异均无统计学意义（P值均>0.05）。GT3b型［5.46（4.14～6.77）×10⁹/L］患者WBC计数显著高于GT3a型［4.95（3.84～6.12）×10⁹/L］（P=0.035）。余实验室检查差异未见显著统计学意义（P值均>0.05）。GT3不同亚型患者基线特征详见表3。

2.4   GT3患者肝硬化的危险因素分析

单因素分析显示，有吸烟史（OR=1.97，95%CI：1.18～3.28，P=0.009）、既往干扰素治疗（OR=6.81，95%CI：1.48～31.29，P=0.014）、PLT≤150×10⁹/L（OR=12.53，95%CI：6.72～23.38，P<0.001）、WBC≤正常值下限（ULN）（OR=5.71，95%CI：3.12～10.45；P<0.001）、Alb≤35 g/L（OR=7.81，95%CI：3.64～16.77，P<0.001）和AFP>7 ng/mL（OR=2.16，95%CI：1.14～4.10，P=0.019）与合并肝硬化有关。ALT>1.5×ULN（OR=0.58，95%CI：0.37～0.93，P=0.023）与合并肝硬化呈负相关。多变量Logistic回归分析显示，PLT≤150×10⁹/L（OR=10.72，95%CI：5.76～35.86，P<0.001）和Alb≤35 g/L（OR=3.74，95%CI：1.22～11.45，P=0.021）是发生肝硬化的独立危险因素（表4）。

3讨论

我国西部地区HCV GT3感染率最高，其流行病学、自然病史、预后尚未得到充分评估。本研究旨在评估HCV GT3患者临床特征及肝硬化的危险因素。研究结果显示，与其他基因型相比，HCV GT3型患者以男性为主，发病年龄较轻，且肝硬化比例较高，这一发现与我国东部地区及全国范围的相关研究结果基本一致；HCV GT3患者的AST、ALT水平显著高于GT1及GT2型，而PLT计数较GT2及GT6患者显著降低；AFP水平明显高于GT2和GT6患者；基线APRI指数与FIB-4指数均高于GT1、2、6，且GT3肝硬化患者呈现年轻化，提示GT3患者的疾病进展较其他基因型更快，肝脏炎症反应更重，肝纤维化进展更快。

关于HCV GT3感染者疾病进展较其他基因型更快的机制尚不完全明确。既往研究显示，HCV感染引起的肝脏脂肪变性可能是肝纤维化和肝硬化进展的重要因素之一。脂肪变性是HCV GT3感染的病理特征之一，HCV GT3a可能通过下调PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）和IRS1（胰岛素受体底物1）的表达，促进肝细胞大脂滴形成，这种肝脏脂肪变性可能加速纤维化进程。此外，GT3患者疾病进展明显的原因还可能与不良生活习惯和经济条件有关，包括静脉药瘾（IDU）、嗜酒、吸烟及DAA治疗可及性差等。全球范围内，IDU是HCV感染的重要传播途径之一，在欧美地区，IDU引起的HCV感染可占新发感染的70%。2019年，一项针对我国丙型肝炎高危人群的研究发现，IDU人群的HCV患病率为72.4%，HCV抗体阳性率高达48.67%（45.4%～51.9%），其中GT3在IDU人群中非常普遍。此外，不良的生活习惯，如酒精滥用，与HCV感染具有协同肝损伤作用，加速CHC疾病进展，增加肝硬化和肝细胞癌的发生风险；同时，吸烟也被证实是肝纤维化的独立危险因素，烟草相关化学物质会导致肝损伤在内的多种脏器损害。

本研究中多因素分析发现，低Alb水平和低PLT计数是GT3患者进展为肝硬化的独立危险因素。然而，不同基因亚型与疾病严重程度及进展无显著相关性。不同基因亚型对DAA治疗的应答有差异，我国一项单臂、开放性、Ⅲ期临床研究中，264例GT1～6 CHC患者接受索磷布韦维帕他韦片治疗12周后，GT1、GT2、GT6患者均取得持续病毒学应答（SVR），而GT3患者的SVR率仅为86%（72/84，95%CI：76%～92%），其中GT 3b肝硬化患者SVR率仅为50%。全球多中心的真实世界研究纳入1 151例GT3患者，总体SVR率为95.1%，其中GT3a患者的SVR率为98.2%，而GT3b仅为94.0%（P<0.001）。我国新疆地区真实世界研究也显示，GT3b肝硬化患者经DAA治疗后SVR率仅为82.6%，显著低于GT3a患者（90.9%）。因此，完善GT3亚型的检测对指导DAA治疗具有重要的临床意义。

本研究首次探讨我国西北地区HCV GT3患者的疾病特征，纳入超过1 000例患者，其中包括299例GT3患者，为可靠评估GT3感染后患者的临床特征提供重要数据。然而，本研究也存在以下局限性：（1）GT3的感染途径主要为IDU，研究未能确定患者的具体感染时间，未将感染途径纳入变量分析，故无法排除不同感染途径及其伴随的生活方式差异对基线特征和疾病进展的影响。（2）研究仅纳入接受原研DAA治疗的患者，原研DAA在我国上市前，已经有大量肝纤维化和肝硬化患者接受了仿制DAA治疗，这可能存在纳入选择偏倚。（3）考虑到IDU人群中HCV GT3的高流行率，为扩大样本量，研究纳入了西安市中心医院（西安市监狱系统定点医院）的137例HCV GT3和GT6患者，导致研究队列中GT3比例明显高于全国和西北地区该基因型患者的总体分布。但本研究仅分析GT3患者疾病特点，不涉及不同基因型的流行现状，故不会对研究造成影响。（4）将来的研究需进一步评估西北地区GT3患者DAA治疗的疗效，并探讨其与其他地区GT3患者的潜在差异。

综上所述，本研究发现HCV GT3以年轻男性为主，其肝脏炎症、纤维化程度及肝硬化发生率显著高于其他基因型，其中低Alb水平和低PLT计数是GT3患者进展为肝硬化的独立危险因素。针对GT3患者年轻化、疾病进展快速化及病情严重化的特点，亟需制订治疗和干预策略，以促进我国西北地区HCV的消除。同时，需要加强IDU人群HCV筛查，实现早期诊断，并提高DAA治疗的可及性，从而降低疾病负担，助力实现世界卫生组织提出消除病毒性肝炎的愿景。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50811

Tags： 临床研究｜慢性丙型肝炎基因3型患者的临床特征