在欧洲，罕见病被定义为在普通人群中患病率低于两千分之一的疾病，目前已有约七千种罕见病被确认，影响着欧洲约三千万人以及法国超过三百万人。自2004年起，法国相继实施了三个国家罕见病计划，通过协调所有利益相关者并建立全国范围内的认证专家和参考中心网络，旨在改善患者护理，这些中心遵循共享的临床指南，并受益于两个国家基因分型平台的服务，同时通过法国国家罕见疾病登记处开发的国家信息系统收集所有患者的标准化最小数据集，从而生成法国所有罕见病患者的统一数据集。尽管做出了这些努力并改善了患者护理，但诊断辗转（定义为从症状出现到做出精确诊断之间的时期）和诊断困境（在进行所有可用检查后仍无法确定疾病的确切原因）仍然对患者和医疗系统构成重大挑战。

2018年，第三版国家罕见病计划将减少诊断辗转和困境列为优先事项，现有的二十三个经认证的国家罕见病卫生网络因此被要求利用国家罕见疾病数据库，创建一个动态的国家登记册，记录那些处于诊断辗转和困境中的人。作为这项任务的一部分，致力于罕见神经肌肉疾病的网络FILNEMUS于2020年9月开始识别网络中管理的没有确诊诊断的患者，并收集有关他们疾病的额外数据以补充共享的国家罕见疾病数据库数据集。神经肌肉疾病是一组非常多样的疾病，大多是遗传性或自身免疫性疾病，目前已经识别出近七百个不同的疾病相关基因，约百分之九十的这些疾病被归类为罕见病，罕见神经肌肉疾病包括肌病、神经肌肉传递疾病、周围神经疾病、脊髓性肌萎缩和线粒体神经肌肉疾病，在法国影响着四万至五万名儿童和成人。

本研究是一项回顾性、多中心、队列研究，基于2022年11月15日之前收集的国家罕见疾病数据库最小数据集，纳居住在法国并在2017年1月之后在FILNEMUS网络中心接受治疗和随访的患者。收集的数据包括使用BaMaRa数据库常规收集的最小数据集（出生日期、性别、居住地址、诊断、咨询类型等）并从国家罕见疾病数据库中提取，以及为没有诊断的患者收集的额外数据（疾病表型、症状严重程度、诊断检查历史等）。国家罕见疾病数据库中的患者通过一个独特、永久且不可逆的标识符进行识别，这使得可以识别在不同中心随访的个体患者并聚合他们的多医院记录，同时保护他们的隐私，对于在多个中心管理的患者收集的数据中的差异，通过保留最早的日期、最小的年龄以及患者最常访问的医院最近的居住地址来解决。

图1 研究流程图

记录在国家罕见疾病数据库中的患者的诊断状态经过审查，并为那些被识别为处于诊断辗转或困境状态的患者收集和输入了额外数据，这一过程于2021年1月开始，由FILNEMUS网络中心招募的临床研究助理在专门的项目经理监督下进行，临床研究助理接受了培训，提供了使用BaMaRa数据库、检查患者状态以及收集和输入额外数据的指导手册和指南，并参加了与项目经理的定期跟进会议以监控进展和解决任何问题，所有这些确保了参与中心收集数据的标准化和质量。一个专用字段允许临床医生指示诊断状态，选项包括“进行中”、“可能”、“未确定”或“确诊”，标记为“可能”或“未确定”诊断的患者被重新评估，他们的状态相应更新，没有计划进一步诊断程序的患者被分类到“无确诊诊断”组，从医疗记录或在必要时通过与患者的直接接触收集了额外数据，这些补充数据未在本研究中使用，它们仅用于识别被分类为处于诊断辗转或困境状态的患者。

本研究得到了国家罕见疾病数据库科学委员会的批准，符合欧盟通用数据保护条例，并按照法国MR-004参考方法进行，患者被告知其数据被重新用于研究目的，并在国家罕见疾病数据库网站上发布了详细的信息表，只有不反对将其数据重新用于研究目的的患者被纳入研究，并且只返回匿名的统计结果。在参与为无诊断患者收集额外数据的三十九个FILNEMUS网络中心之一接受治疗的罕见神经肌肉疾病患者，并且在2021年1月存活，符合条件，队列由两组组成，即“无确诊诊断组”（即被识别为处于诊断辗转或困境状态的患者）和“对照组”（即通过基因或生物学测试确认诊断的患者，在与无确诊诊断组患者相同的时间段内（四个月内）在同一网络中心管理）。使用与国家统计和经济研究所数据链接的国家罕见疾病数据库信息确定生命状态和中位收入，排除了健康携带者、在中心获得认证之前接受治疗的患者、没有表明其加入网络中心日期的患者、胎儿以及性别未指定的患者。

分析的 demographic 和随访变量包括来自每个法国地区的患者比例、首次接受FILNEMUS网络中心治疗时的年龄、首次出现症状时的年龄、性别、首次与FILNEMUS网络中心互动到最近一次互动之间的时间、初始症状到首次与FILNEMUS网络中心互动之间的时间以及与FILNEMUS网络中心互动的次数，对患者社会经济状况的估计基于每个患者居住城市普通人群的中位收入，然后根据指定的收入是否低于或高于法国国家中位收入将此变量二值化，还收集了关于患者居住地与网络中心之间距离以及诊断的数据，距离同样根据是否短于或长于参加同一中心患者的第一四分位距离进行二值化，对于“无确诊诊断组”中的患者，基于对ORPHAcode（一种用于记录诊断的罕见病特定编码系统）的分析检查了疑似/可能诊断。

表2 队列中影响超过100名患者并与诊断辗转或困境可能性增加相关的疾病

分类变量（性别和法国地区患者分布）被描述为研究人群中患者的数量和百分比，并使用卡方检验进行分析，定量变量（年龄、延迟、互动次数）被描述为中位数和四分位距，并使用Wilcoxon检验进行分析，统计检验使用百分之五的显著性水平进行。对于 demographic 和随访特征，根据三个年龄类别分析数据，零至十五岁（儿科患者）、十五至五十岁（年轻成人和成人患者）以及五十岁以上（年长成人患者），考虑到儿童、成人和年长成人之间护理管理的显著差异，我们假设未诊断患者和对照组之间的差异在不同年龄组之间会显著变化，因此基于这三个预定义的年龄类别进行了分层分析。然后我们对整个人群进行了分析，以评估社会经济因素（归因的中位收入）和获得专业护理的机会（到专家中心的距离）的影响，使用Mantel-Haenszel方法计算每个变量（中位收入和到专家中心的距离）的优势比和百分之九十五置信区间，无论是否调整治疗医院的位置，以考虑潜在的区域社会经济偏见，通过计算优势比和百分之九十五置信区间，分析了影响队列中超过一百名患者的诊断（ORPHAcode）与诊断辗转或困境可能性之间的关联，该分析旨在识别与诊断辗转或困境概率增加正相关的疾病（即优势比大于一且具有百分之九十五置信度），所有统计分析均使用R软件包进行。

截至2022年11月，四万七千四百三十二名罕见神经肌肉疾病患者被识别为符合研究条件，其中五千六百九十六名患者（占同一时期在同一中心管理的四万二千二百五十六名患者的百分之十三点五）被识别为处于诊断辗转或困境状态（无确诊诊断组），二万五千六百八十二名在同一时期在同一中心管理的患者被识别为具有确诊诊断（对照组）。纳入的患者来自法国所有地区，包括法国海外省和领地，零至十五岁、十五至五十岁和大于五十岁年龄组中无诊断人群的比例分别为百分之十七点八、百分之十五点三和百分之二十点七，首次转诊至FILNEMUS网络中心的中位年龄在无确诊诊断组和对照组之间在十五至五十岁年龄类别中存在差异，但在其他年龄组中相似。此外，除了在十五至五十岁年龄类别中无诊断患者的年龄较高外，在初始疾病体征出现时的年龄方面，无确诊诊断组和对照组之间没有发现差异，对于十五至五十岁年龄类别，从初始疾病体征到首次与FILNEMUS网络中心互动的时间在无确诊诊断组中显著更短，相反，在大于五十岁年龄组中，无确诊诊断组首次与中心互动的时间显著更长，最后，尽管从首次到最近一次与FILNEMUS网络中心互动的时间在无确诊诊断组患者中无论年龄类别都倾向于显著更短，但这些患者与中心的互动次数少于有诊断的患者。

共有五千四百四十一名无诊断患者和二万四千四百二十九名对照组患者输入了居住地数据，参与者居住城市与参考中心之间的距离对诊断状态没有影响，两组中居住距离大于其治疗中心第一四分位的患者比例相当（无确诊诊断组和对照组分别为百分之八十六和百分之八十五），超过一半的队列患者的归因中位收入低于法国中位收入，两组中的比率相似（无确诊诊断组和对照组分别为百分之五十六和百分之五十五）。孤立性无症状肌酸磷酸激酶升高和线粒体肌病是最与诊断辗转或困境可能性增加正相关的罕见神经肌肉疾病。

这项对由属于FILNEMUS网络的专家中心管理的大量罕见神经肌肉疾病患者队列的回顾性研究，提供了迄今为止最准确的法国罕见神经肌肉疾病患者处于诊断辗转或困境状态的比例估计，并允许详细分析他们的 demographic、社会经济和诊断路径特征，在这项研究中，百分之十三点五的罕见神经肌肉疾病患者处于诊断辗转或困境状态，居住地区和社会经济状况的差异未被发现影响获得诊断的可能性，然而，没有确诊诊断的情况在年长患者（大于五十岁）中似乎更常见，并且该年龄组转诊至专家中心的时间也显著更长，无论年龄如何，缺乏确诊诊断的患者与他们的专家中心的互动也更少，最后，八种罕见神经肌肉疾病与诊断辗转或困境可能性增加正相关，孤立性无症状肌酸磷酸激酶升高、线粒体肌病、慢性特发性轴索性多发性神经病、伴有神经病和双侧前庭反射消失综合征的小脑性共济失调、遗传性钠通道病相关小纤维神经病、Bethlem肌营养不良症、多发性肌炎和中央核疾病。

原始出处：

Dumas, R., Jannot, A.-S., Elarouci, N., Salort-Campana, E., Pisella, L., Tard, C., Sacconi, S., Boubour, F., Sarrazin, E., Spinazzi, M., Laforet, P., Percon, Y., Nadaj-Pakleza, A., Echaniz-Laguna, A., Choumert, A., Magy, L., Peasson, L., Esselin, F., Cances, C., … Attarian, S., & the FILNEMUS Study Group. (2025). Diagnostic Impasse and Wandering in Patients With Rare Neuromuscular Diseases: Insights Into Patient Characteristics From the French National Network for Rare Neuromuscular Diseases (FILNEMUS) and the French National Rare Disease Database (BNDMR). *European Journal of Neurology*, *32*, e70347. https://doi.org/10.1111/ene.70347

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Tags： European Journal of Neurology：罕见神经肌肉疾病患者的诊断困境与辗转求医之路