9月18日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所合成微生物组学研究中心马迎飞团队，联合南方科技大学医院重症医学科潘勇军团队、深圳大学总医院呼吸科柏长青团队以及深圳市人民医院重症医学科刘雪燕团队，在《柳叶刀》旗下转化医学领域重要期刊eBioMedicine（医学1区，IF=10.8）上发表了一项题为“Efficacy of Precisely Tailored Phage Cocktails Targeting Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Reveals Evolutionary Trade-offs: a proof-of-concept study”的研究论文。

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传统噬菌体疗法面临两大关键挑战：其一，致病菌株具有高度多样性，需采用个性化策略——即从患者体内分离并鉴定耐药菌株，进而筛选相匹配的敏感噬菌体以制备个体化制剂；其二，治疗过程中细菌易发生快速变异，产生噬菌体抗性，导致初始治疗方案失效，需重新筛选有效噬菌体。整个过程耗时较长，难以满足临床高效诊疗的迫切需求。

针对上述问题，研究团队发现临床中最流行的鲍曼不动杆菌菌株属于荚膜类型2（KL2）。基于这一流行特征，他们利用迭代噬菌体适应性筛选策略（iterative Phage Adaptive Selection, iPAS），成功构建了一种固定配方噬菌体鸡尾酒制剂——ABCK2，可有效应对KL2型菌株及其可能产生的抗性。实验结果显示，89.1%的KL2型菌株对ABCK2敏感，而其余10.9%产生抗性的菌株则表现出细胞毒性显著减弱和抗生素敏感性增强的进化权衡现象。

在后续临床应用中，研究团队使用ABCK2成功清除了两例患者肺部感染的KL2型鲍曼不动杆菌，展现出良好的治疗效果。该研究不仅验证了基于流行菌株分型精准设计固定配方噬菌体鸡尾酒的可行性与有效性，也为理解噬菌体-宿主共进化关系提供了关键证据。成功的临床案例突显了ABCK2在治疗多重耐药菌感染中的应用潜力，为推进下一代噬菌体疗法的临床转化奠定了重要基础。

耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的全球威胁与噬菌体治疗新契机

在中国，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）的检出率高达60%-70%，其感染所致的临床后果极为严重。研究显示，CRAB血流感染病死率超过60%。由于CRAB具有高致死率与快速传播的特点，它已被世界卫生组织（WHO）列为“最紧迫威胁”级别的耐药病原体，对全球公共卫生构成严峻挑战。在此背景下，能够特异性感染并裂解细菌的噬菌体疗法，近年来被视为对抗耐药菌的新希望。

KL2型CRAB在广东及全国的流行

研究团队从深圳、广州及中山等地的多家医院共采集138株临床分离CRAB，其中荚膜2型（KL2）菌株占比最高，为33.3%。同时，结合两项全国流行病学研究的896株菌株基因组分析发现，KL2型在全国范围内的占比仍高达17.7%（图1）。这提示KL2型CRAB不仅在广东高发，且已在全国范围内广泛流行。

图1：广东地区、全国范围内鲍曼不动杆菌荚膜谱系

噬菌体鸡尾酒ABCK2的研发突破

尽管噬菌体能够裂解细菌，但细菌同样会进化出对噬菌体的耐药性。例如，KL2型CRAB菌株NAB01B在暴露于噬菌体组合ABCK1后，仅8小时内便出现抗性。为应对这一问题，团队采用迭代适应性筛选（iterative Phage Adaptive Selection, iPAS）策略，使用耐药菌株分离并筛选出杀伤力更强的噬菌体，构建了新的噬菌体鸡尾酒组合ABCK2。在体外实验中，ABCK2能在25小时内完全抑制NAB01B的生长，且未检测到噬菌体抗性（图2）。

图2：噬菌体迭代适应性筛选策略

噬菌体抗性株特征分析与ABCK2的广谱抑制性

在ABCK2研发过程中所分离的实验室抗性株表现出高度一致的特性：对部分抗生素重新敏感以及毒力减弱等（图3）。这些变异主要集中在细菌荚膜合成基因座（KL）与脂寡糖合成基因座（OCL）（图4），表明获得噬菌体抗性会伴随显著的“适应性代价”。在46株临床KL2型CRAB中，有89.1%对ABCK2高度敏感；其余菌株虽不敏感，但伴随毒力减弱（图5），进一步凸显了ABCK2在临床应用中的潜在价值。

图3：噬菌体抗性株对抗生素再敏感、毒力下降

图4：噬菌体抗性株的基因突变位点

图5：KL2型临床CRAB分离株对ABCK2的敏感性及抗性菌生物膜形成能力、对免疫系统抵抗力下降

快速分型与两例成功救治案例

研究团队发现，检测特征基因pgt1与gtr3可快速鉴定KL2型CRAB。患者通过此快速分型确诊后，经南方科技大学医院伦理委员会审批及家属知情同意签字，立即接受ABCK2雾化吸入（图6）。患者接受ABCK2治疗后24小时后痰培养阴性，随访4个月无复发，疗效显著。

图6：KL2型CRAB的快速鉴定及临床应用

前景展望：精准噬菌体策略的临床化与规模化

ABCK2的研发与应用，验证了基于流行株型精准定制噬菌体鸡尾酒策略的可行性，并为噬菌体与细菌的共同进化研究提供了实证。从临床救治到大样本体外抑菌实验，ABCK2对KL2型CRAB均表现出广谱且持久的抑制效果，且抗性株毒力明显减弱。未来，ABCK2有望作为一种固定配方的临床储备制剂，结合快速分子检测，实现“快速诊断—精准用药”的闭环治疗模式。该模式既可提升耐药感染治愈率，又为噬菌体疗法的规范化、规模化奠定基础，为应对全球抗生素耐药危机具有重要意义。

中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所合成微生物组学研究中心马迎飞研究员、谭新副研究员和南方科技大学医院潘勇军主任医师为文章的通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院与澳门科技大学联合培养博士生刘自强和中国科学院深圳先进技术研究院谭新副研究员为文章的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、深圳市医学研究专项资金、深圳市科技计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00386-X/fulltext?sessionid=

Tags： eBioMedicin：理性设计噬菌体鸡尾酒的标准化制剂，开展精准、高效的下一代噬菌体疗法