编者按

目前关于核苷（酸）类似物（NA）经治优势患者的临床治愈路径已较为清晰，而对于初治或NA经治HBeAg阳性患者的抗病毒治疗策略仍在不断探索与优化中。前期已有研究表明，NA经治的HBeAg阳性慢乙肝患者加用或换用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可显著提升治疗疗效。

近期，复旦大学附属公共卫生临床中心黄玉仙教授、戚勋教授及李强医生在Antiviral Research上发表了一项关于HBeAg阳性慢乙肝患者接受NA单药治疗或基于PEG IFNα治疗的长期随访研究，结果表明：HBeAg阳性慢乙肝患者，无论初治还是NA经治患者，接受基于PEG IFNα的治疗均可显著提高HBeAg清除率、HBsAg清除率；且10年肝硬化累积发生率低于5%，10年肝癌累积发生率为0%。

研究方法

本研究纳入两个独立的非肝硬化、HBeAg阳性慢乙肝患者队列：

• 初治队列（n = 686）：纳入2014年6月 - 2022年12月期间HBeAg持续阳性，并在上海公共卫生临床中心接受肝活检的患者。其中515例患者接受NA单药治疗，171例接受基于PEG IFNα的治疗。

• NA经治队列（n = 531）：纳入2014年6月 - 2022年12月期间接受NAs治疗至少两年且未实现HBeAg血清学转换的慢乙肝患者。其中345例患者继续接受NA单药治疗，186例接受基于PEG IFNα的治疗。

*基于PEG IFNα的治疗方案：PEG IFNα单药或与NA联合治疗至少24周。

患者基线

初治队列：

中位年龄33岁，66.9%为男性，中位随访4.6年。HBsAg、HBeAg和HBV DNA的中位水平分别为4.01 log₁₀ IU/mL、2.86 log₁₀ S/CO和7.12 log₁₀ IU/mL。

与接受NA单药治疗的患者相比，PEG IFNα治疗组患者的年龄更小，且ALT、AST和GGT水平更高（p均< 0.05）。PSM后，最终获得168对基线特征均衡的匹配组。

初治队列的基线特征

NA经治队列：

中位年龄38岁，71.8%为男性，中位随访3.9年。HBsAg和HBeAg的中位水平分别为3.24 log₁₀ IU/mL和0.99 log₁₀ S/CO。

与NA单药治疗组相比，接受基于PEG IFNα治疗的患者血小板计数和白蛋白水平显著更高，HBsAg水平较低（p均< 0.05）。PSM后，最终获得178对基线特征均衡的匹配组。

NA经治队列的基线特征

研究结果

01 PEG IFNα治疗组的10年肝硬化累积发生率均低于5%，显著低于NA单药治疗组

初治队列：

共有38例患者在随访期间出现新发肝硬化，其中NA单药治疗组36例，PEG IFNα治疗组2例。PSM前，PEG IFNα治疗组的10年肝硬化累积发生率显著低于NA单药治疗组（3.2% vs. 16.6%，p = 0.003），该结果在PSM后仍保持一致（3.3% vs. 20.0%，p = 0.005）。

初治队列中新发肝硬化的累积发生率

NA经治队列：

20例患者出现新发肝硬化，其中NA单药治疗组18例，PEG IFNα治疗组2例。与NA单药治疗组相比，无论PSM前后，PEG IFNα治疗组的10年肝硬化累积发生率均显著较低（PSM前：4.8% vs. 19.9%，p = 0.029；PSM后：4.9% vs. 20.9%，p = 0.034）。

NA经治队列中新发肝硬化的累积发生率

02 基于PEG IFNα的治疗可有效提升治疗疗效，且10年肝癌累积发生率均为0%

初治队列：

PSM后，PEG IFNα治疗组的HBeAg清除（84.7% vs. 55.6%，p < 0.001）、HBeAg血清学转换（73.2% vs. 52.6%，p < 0.001）、HBeAg清除且HBsAg < 100 IU/mL（26.2% vs. 11.3%，p < 0.001）、HBsAg清除（14.3% vs. 5.7%，p = 0.006）以及HBsAg血清学转换（12.9% vs. 4.5%，p = 0.004）等指标的累积发生率均显著高于NA单药治疗组。

PEG IFNα治疗组的肝癌累积发生率较低（0% vs. 5.5%，p = 0.100）。

初治队列中，PSM后血清学应答和肝癌的累积发生率

NA经治队列：

PSM后，PEG IFNα治疗组的HBeAg清除（60.4% vs. 43.6%，p < 0.001）、HBeAg血清学转换（58.5% vs. 32.5%，p < 0.001）、HBeAg清除且HBsAg < 100 IU/mL（40.0% vs. 6.3%，p < 0.001）、HBsAg清除（10.2% vs. 1.3%，p < 0.001）及HBsAg血清学转换（10.0% vs. 0%，p < 0.001）等指标的累积发生率均显著高于NA单药治疗组。

PEG IFNα治疗组的肝癌累积发生率较低（0% vs. 7.8%，p = 0.160）。

NA经治队列中，PSM后血清学应答和肝癌的累积发生率

03 与无早期应答的NA单药治疗组相比，有早期应答的 PEG IFNα治疗组肝硬化发生率较低，HBsAg清除率较高

根据有无早期应答（治疗后2年内获得HBeAg清除，ER）对肝硬化和HBsAg清除的年发生率进行分层分析。

初治队列：

PSM前，与无早期应答的NA单药治疗组相比，有早期应答的PEG IFNα治疗组的肝硬化发生率较低（0 vs. 1.71/100 PY，p = 0.025），HBsAg清除率较高（4.61 vs. 0.14/100 PY，p < 0.001）。PSM后差异仍然存在（肝硬化：0 vs. 1.81/100 PY，p = 0.023；HBsAg清除：4.71 vs. 0.29/100 PY，p < 0.001）。

NA经治队列：

PSM前，与无早期应答的NA单药治疗组相比，有早期应答的 PEG IFNα治疗组的肝硬化发生率较低（0 vs. 1.41/100 PY，p = 0.035），HBsAg清除率较高（8.21 vs. 0.08/100 PY，p < 0.001）。PSM后仍存在显著差异（肝硬化：0 vs. 1.37/100 PY，p = 0.039；HBsAg清除：7.24 vs. 0/100 PY，p < 0.001）。

根据第96周时HBeAg清除情况分层的长期临床事件年发生率

通过亚组分析比较基于PEG IFNα的治疗与NA单药治疗的肝硬化及HBsAg清除累积发生率。

初治队列：

PSM后，与无早期应答的NA单药治疗组相比，有早期应答的PEG IFNα治疗组的10年肝硬化累积发生率显著更低（0% vs. 21.8%，p = 0.027），10年HBsAg累积清除率显著更高（28.0% vs. 5.4%，p < 0.001）。

NA经治队列：

NA经治队列中观察到类似趋势（肝硬化：0% vs. 24.9%，p = 0.032；HBsAg清除：27.6% vs. 0%，p < 0.001）。

肝霖君有话说

该研究表明，无论是初治还是NA经治的HBeAg阳性慢乙肝患者，接受基于PEG IFNα的治疗不仅可以显著提高治疗疗效，还可降低远期肝硬化、肝癌的发生风险，10年肝癌累积发生率降至0%。尽管研究队列中的慢乙肝患者HBsAg水平较高，不是临床治愈的优势人群，但接受基于PEG IFNα的治疗也可有显著获益，可阻止疾病进展，改善患者的远期结局，显著优于NA治疗。

为了满足不同人群的临床治愈需求，对于非优势人群的治疗策略正在不断探索中，已有不少临床治愈病例报道，“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目”也进行了初步探索，延长治疗、间歇治疗等策略或是这部分人群追求临床治愈的有效路径。随着慢乙肝诊疗的不断发展，治疗方案的不断优化，将使更多慢乙肝患者获益。

参考文献：

Hu Q, Zhang X, Cao X, et al. Long-term effects of peginterferon-based therapy versus nucleos(t)ide analogue monotherapy in non-cirrhotic HBeAg-positive chronic hepatitis B patients[J]. Antiviral Res, 2025, 240: 106192.

Tags： 【期刊导读】双重获益：HBeAg阳性慢乙肝患者接受基于聚乙二醇干扰素α的治疗可显著提升治疗疗效、改善远期结局