靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）是一种结合了分子靶向治疗和放射治疗的前沿肿瘤治疗方法，近年来在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。TRT通过靶向配体将放射性物质精确地输送到癌细胞中，利用分子识别实现对癌细胞的选择性辐射损伤，同时尽量减少对非癌组织的毒性。过去几十年的研究推动了TRT分子景观的多样化，并为靶向放射性药物的合理开发和临床应用的扩展提供了经验。随着分子成像技术的整合，TRT进一步发展为放射治疗诊断学（radiotheranostics），成为精准肿瘤学中最强大的工具之一。TRT不仅能够实现对肿瘤的实时监测，还能根据肿瘤的特性进行个性化治疗，适用于晚期疾病以及早期阶段的治疗。近年来，TRT在多种癌症类型中取得了显著进展，特别是在一些传统治疗手段效果不佳的癌症中，展现出巨大的潜力。

比利时核研究中心（SCK CEN）的Irina Primac等人在文章详细介绍了TRT的分子蓝图、原理、临床转化、优化策略以及面临的挑战和未来发展方向。相关内容以“The molecular blueprint of targeted radionuclide therapy”为题发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》。

【主要内容】

图1：TRT在临床肿瘤学中的应用

图中展示了TRT在临床肿瘤学中的应用流程。上半部分提供了一个TRT协议的示意图，包括使用PET放射性核素（如68Ga、18F、89Zr、124I或64Cu）进行预治疗成像，以及使用治疗性放射性核素（如177Lu、225Ac、161Tb、90Y、67Cu、131I、211At、212Pb和227Th）进行TRT后的反应评估。下半部分以前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向TRT为例，展示了一位患有转移性前列腺癌和腹膜癌的患者的治疗过程。治疗前使用68Ga-PSMA-11PET进行成像，随后在完成一个周期和六个周期后分别使用177Lu-PSMA-617进行全身SPECT成像。治疗后1个月，使用18F-PSMA-1007PET进行最终评估。图中红色箭头指示多灶性原发肿瘤，蓝色箭头指示弥漫性淋巴结转移，黄色箭头指示弥漫性骨髓浸润。治疗后PET扫描显示原发肿瘤、淋巴结受累和骨转移几乎完全缓解。每个成像时间点下方显示了前列腺特异性抗原（PSA）水平，以关联生化反应与成像结果。

图2：TRT的关键组成部分

图中展示了不同载体（如单克隆抗体、抗体片段、肽、环状肽、小分子、核酸适配体和纳米颗粒）的亲和力、组织保留和组织穿透能力的比较。还提供了连接子和修饰剂的化学结构，以及用于放射性金属复合物的螯合剂。底部面板列出了用于TRT的放射性核素，包括β粒子发射体、Auger/内部转换电子和α粒子发射体，并详细说明了它们的最大组织穿透范围、物理半衰期和最大发射能量。

图3：TRT的分子靶向机制

图中展示了TRT中放射性配体与分子靶点结合的机制，以确保精确地将放射性核素有效载荷输送到癌细胞中，从而导致单链或双链DNA损伤。这些机制包括单克隆抗体与抗原的相互作用、肽和抗体片段与受体的结合、小分子与靶点的结合，以及先进的策略，如多聚化和多靶点配体以及预靶向方法。多聚化（如同二聚体的形成）通过连接多个配体单元增加靶点亲和力和肿瘤保留，延长了配体在肿瘤中的停留时间，从而提高了治疗效果。

【全文总结】

本文综述了靶向放射性核素治疗（TRT）的最新研究进展，详细讨论了TRT的分子蓝图、原理、临床转化、优化策略以及面临的挑战和未来发展方向。文章指出，TRT通过将放射性物质精确输送到癌细胞中，实现了对肿瘤的选择性辐射损伤，同时减少了对非癌组织的毒性。TRT的临床应用范围不断扩大，从晚期癌症治疗扩展到早期癌症治疗，并在多种癌症类型中取得了显著疗效。尽管TRT具有许多优势，但其疗效依赖于靶点表达，且可能产生副作用。此外，TRT的高生产成本和复杂的基础设施需求限制了其在低资源地区的应用。文章强调了TRT的转化潜力，并提出了如何通过全面理解最佳靶点的构成来重新定义临床实践，推动TRT作为一种高度个性化和适应性强的治疗选择，改善多种癌症的治疗结果。

【挑战和未来方向】

TRT的挑战：尽管TRT具有许多优势，但其疗效依赖于靶点表达，且可能产生副作用。此外，TRT的高生产成本和复杂的基础设施需求限制了其在低资源地区的应用。

未来方向：文章强调了TRT的转化潜力，并提出了如何通过全面理解最佳靶点的构成来重新定义临床实践，推动TRT作为一种高度个性化和适应性强的治疗选择，改善多种癌症的治疗结果。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41571-025-01069-z

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