类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续性关节炎症和免疫失调为主要特征，素有“不死的癌症”之称。RA在中医属“痹证”范畴，中药雷公藤及其中成药制剂雷公藤多苷片是临床治疗RA的常用药物，但难以避免潜在的毒副作用。同时，目前临床治疗RA通常考虑抗炎和免疫调节途径，常忽视RA发展进程中的血管异常增生问题，不仅加速炎症细胞浸润与关节破坏、促进血管网形成，还会导致药物外泄，阻碍药物在病灶部位的有效富集与滞留，临床疗效有限。因此，构建中西药联合抗RA新策略，实现多靶点协同治疗并提升药物在炎症关节部位的富集、渗透及精准递送效率，仍是当前RA治疗中的关键挑战。

近日，成都中医药大学章津铭教授、胡川副研究员与四川大学高会乐教授团队合作，将雷公藤制剂主要活性成分雷公藤甲素与临床降糖药二甲双胍联合抗RA，并利用纳米递药技术构建了一种新型微环境驱动型可变形自组装纳米平台。该平台充分利用组合药物与病灶微环境级联协同作用，显著提升了药物在RA病灶处的靶向递送效率，实现了对 RA病灶微环境的多维度调控与时空重塑，为中西药联合治疗RA提供新策略。相关工作以“Microenvironment-driven transformable self-assembly nanoplatform enables spatiotemporal remodeling for rheumatoid arthritis therapy”为题发表于Science Advances。

研究开发的智能自组装纳米平台(S_R)@TM由血管调节可变形多肽STP、雷公藤甲素（TPL）和二甲双胍（MET）共组装而成。其在体内外均表现出优异的双响应（MMP2 + pH）特性和时空级联靶向能力：(S_R)@TM进入体内后精准锁定发炎的关节血管，并在炎症酸性微环境中迅速发生变形，脱离的STP段自组装形成纳米纤维（NFs），瞬间构筑一道“智能屏障”，强力阻挡炎症细胞入侵；同时；剩余纳米颗粒电荷反转并暴露靶向序列RGD，携带双药直捣黄龙，深入关节核心战场，精准调控病变细胞（图1）。

图1 (S_R)@TM的构建及体内作用机制示意图。

在RA中，血管异常加剧滑膜异常增生、骨破坏和免疫失调，因此，血管形态修复和功能正常化是重塑RA病灶微环境的关键突破口。该研究创新性地利用STP肽在原位形成物理屏障--NFs，从而迅速抑制了免疫细胞的招募，此外，NFs通过抑制VEGFR2-VEGF信号通路发挥药理作用，可持久且强效地促进血管正常化。在RA中免疫系统的失调触发针对自身抗原的自身免疫反应。(S_R)@TM中的MET通过显著下调MHC-II的表达并将Treg /Th17细胞比率恢复至正常水平，从而彻底重塑RA免疫微环境。体外及体内研究均有力证实，(S_R)@TM展现出卓越的抗炎、抑制滑膜增生及调节骨代谢等功效。综上所述，(S_R)@TM所具备的血管正常化功能以及关节微环境重塑能力，可在多个时空维度上协同作用，有效重塑病灶区域的炎症与免疫稳态（图2）。

图2 (S_R)@TM体外多时空重塑RA微环境评价。

该研究中，(S_R)@TM利用药物与病灶微环境的相互作用实现的形态改变、表面电荷反转及次级靶向序列的暴露是决定其分布和靶向特性的关键。体外和体内实验证实，STP形成的NFs物理屏障不仅减少了关节腔内的药物渗漏，并且STP的修饰屏蔽了R@TM NPs的正电荷，确保了体内长循环。随后，在RA微环境中，高浓度的MMP2引发了STP-GPLG和VRGD-修饰的R@TM NPs的分离，实现级联靶向和精准递药（图3-4）。

图3 (S_R)@TM对MMP 2和pH的双响应性评价。

图4 (S_R)@TM的RA病灶靶向性及滞留评价。

【总结与展望】

该研究创新性地探索了“老药新用”与中西药联合的全新模式，借助药物和病灶微环境的相互作用，成功构建了一种微环境驱动型可变形自组装纳米平台，实现了多药高效共递送与时空精准释放，不仅显著提升了血管功能正常化、抗炎、免疫调节与骨保护等多重疗效，还有效降低了系统毒性，为“老药新用”提供了先进的制剂解决方案。通过智能形变、电荷反转与级联靶向设计，突破传统药物递送局限，实现了血管-免疫-炎症的多维度调控，彰显了纳米医学在RA治疗中的巨大潜力，为复杂自身免疫性疾病的治疗提供了极具开创性的中西药结合策略。

论文信息

标题:Microenvironment-driven transformable self-assembly nanoplatform enables spatio-temporal remodeling for rheumatoid arthritistherapy

期刊: Science Advances

DOI: 10.1126/sciadv.adu5245

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu5245

Tags： 成中医章津铭、胡川/川大高会乐团队《Sci. Adv.》：微环境驱动的可变形自组装纳米平台实现类风湿关节炎治疗的时空重构